RINOSINUSITIS CRONICA ENDOTIPOS Y FENOTIPOS

La rinosinusitis se caracteriza por rinorrea, obstrucción nasal y presión facial. Si dura menor de 4 semanas es aguda, si da mas de 4 veces al año se considera recurrente. La rinosinusitis crónica RSC se caracteriza por síntomas de rinorrea, obstrucción nasal, hiposmia o anosmia y presión facial por mas de 12 semanas mas evidencia de inflamación por TAC o endoscopia. La severidad de la enfermedad se clasifica en forma endoscópica con la escala de Lund-Kennedy y por TAC con la escala de Lund-Mackay. La escala endoscópica evalúa 5 ítems que son pólipos, edema, drenaje, costras y cicatrices y lo puntúa de 0 a 2.  Cada fosa nasal se evalúa en forma independiente, para un total de 20 puntos. Hay otras escalas de medición como DIP  Discharge, Inflammation, polip score, POSE perioperative Sinus Endoscopic score, MLK modified Lund Kennedy.  En cuanto a solo pólipos se da una clasificación de 0 a 4 así: 0: ausente, 1: limitados a meato medio, 2: múltiples pólipos en meato medio, 3:polipos que se extienden mas allá del meato medio 4: pólipos que llenan completamente la cavidad nasal.  La escala de Lund Mackey en TAC evalúa en forma bilateral 6 áreas así: complejo osteomeatal, etmoides anterior, etmoides posterior, senos frontales, senos esfenoidales, senos maxilares. Da una puntuación de 0 a 2 , con 0 que indica sin opacificación, 1 con opacificación parcial y 2 con opacificación completa, para un máximo de 24 puntos. La puntuación del complejo osteomeatal es de 0 sin opacificación y 2 con cualquier opacificación. 

Si los síntomas de RSC persisten a pesar de tratamiento médico y quirúrgico que se considera refractaria y dentro de las causas se puede encontrar la alergia, la granulomatosis con poliangeítis, la fibrosis quística, la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina AERD, y a las inmunodeficiencias (humoral, celular o innata). Se considera RSC difícil de tratar a aquella que persiste con síntomas por mas de un año luego de cirugía y tratamiento médico. 

En su patogenesis intervienen factores genéticos y  ambientales, colonización bacteriana, la hipótesis de la disbiosis y las biopelículas. hipersensibilidad a Aero alérgenos, alteraciones inmunes. Los Aero alérgenos pueden dar inflamación sistémica que lleva a sinusitis.  En la RSC existe alteración de la inmunidad epitelial e innata con alteración de la barrera epitelial producida por infección por estafilococo y pseudomona aeruginosa que alteran las uniones estrechas o por citocinas como IFNgamma e Interleucina 4. El estafilococo puede producir superantígenos y biopelículas. Existe alteración del aclaramiento mucociliar por patologías especificas como fibrosis quística o disquinesia ciliar primaria o por patógenos como el estafilo, haemophilus que secretan proteasas que alteran el movimiento ciliar. El aumento de moco en RSC produce hipoxia y así se altera el transporte de iones que produce movimiento ciliar descoordinado. El daño de la barrera epitelial ayuda a la sensibilización a alergenos y a inflamación que puede ser de diversos tipos como TH1 con IFN gamma, TH2 con IL4, IL5, IL13,IL10 o TH17 con IL17 e IL22 o combinación de estos. 

Los pacientes con RSC tienen una disminución de la diversidad del microbioma a nivel rinosinusal con aumento de los patógenos oportunistas como estafilococo y pseudomona. Para la evaluación del microbioma nasal se usa el meato medio como representativo de los senos paranasales debido a que hay relación entre los cultivos obtenidos allí y de los senos maxilares, a que es de fácil acceso y a que allí drenan senos maxilares, frontales y etmoidales anteriores. Se sabe que el microbioma es diferente en la cavidad nasal anterior, en el meato medio y a nivel del receso esfeno etmoidal. Para la detección bacteriana los métodos moleculares son superiores a los cultivos tradicionales.  La clasificación molecular se hace por 16 S RNA ribosomal aunque esto no detecte diferencia entre biomasa muerta, en crecimiento o pausada o por medio de secuenciación en disparo del metagenoma que evalúa todo el DNA extraído en la muestra lo que lleva a mayor resolución en la identificación de los microorganismos. En la vía aérea superior de individuos sanos se encuentran frecuentemente géneros como Staphylococcus, Corynebacterium, Propionibacterium, Peptoniphilus. La alteración de esta microbiota (Disbiosis) puede llevar a una exacerbación de la enfermedad inflamatoria crónica y puede llevar a que los microbios benignos se vuelvan proinflamatorios o invasivos o puede permitir el crecimiento de patógenos. El la RSC hay una disminución de la diversidad de las bacterias (disbiosis) con un aumento de los anaerobios como Peptoniphilus, Anaerococcus, Prevotella por hipoxia tisular. Se conoce que los patógenos que no degradan mucina como estafilococo y pseudomonas no dan infección de vía aérea hasta que no existan anaerobios que fermenten la mucina. 

Para la presencia de RSC se deben presentar una serie de eventos que son : 1. alteración del aclaramiento mucoso. 2. generación de microambiente anaeróbico. 3. disbiosis con presencia de anaerobios que fermentan la mucina. 4. degradación de la mucina hacia nutrientes fuentes de carbono como ácidos grasos de cadena corta como acetato, propionato y butirato. 5proliferación de patógenos sinusales. Esto lleva a ingreso de neutrófilos, producción de moco y mas hipoxia. 

Con respecto al ambiente, la contaminación por dióxido de sulfuro, dióxido de nitrógeno, ozono, monóxido de carbono, material particulado 10, PM 2.5 y plomo se han asociado a varias enfermedades, pero el PM10 es el que más se asocia a RSC. En la polución del aire relacionado al tráfico TRAP se evalúa PM10, partículas de diesel, monóxido de carbono, dióxido de carbono, oxido de nitrógeno, e hidrocarburos pero las mediciones varían de acuerdo a la distancia de la carretera, de las condiciones meteorológicas. El límite para proteger la salud del PM2.5 es de 12microgm/metro cúbico. Por cada unidad de aumento del PM2.5 se aumenta el riesgo 1.89 veces de cirugía endoscópica en RSC. El PM se ha asociado a inflamación con aumento de TNF alfa, IL6, Il8, IL13, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos  y con disminución de Claudina 1 y de E Cadherina que contribuyen a las uniones estrechas intercelulares. Los pacientes con RSC que no son alérgicos tienen mas síntomas cuando hay contaminación. La exposición a VGDFFiM (vapores, gases, polvo, humo, fibras, humedad) es mayor en pacientes con RSC sin pólipos que en aquellos con pólipos, y se asocia a mayor uso  e esteroides nasales y a cirugía endoscópica. La RSC se asocia también al fumar tanto activa como pasiva y la severidad se asocia a la cantidad y la duración de la exposición. El cigarrillo disminuye la frecuencia de batido ciliar, aumenta la inflamación. Si fuera del tabaco se fuma también marihuana, la calidad de vida se deteriora más y se aumenta la severidad de la RSC. La exposición a carbono negro hace que las biopelículas sean más gruesas y con estructuras más complejas y ayuda a que haya mas resistencia a antibióticos. 

CLASIFICACIÓN DE RSC POR FENOTIPOS. 

Clásicamente se han dividido en RSC con poliposis con inflamación tipo TH2 y eosinófilos  y RSC sin poliposis con inflamación tipo TH1 con IFN gamma. Ahora se sabe que puede haber mezcla en la inflamación. En los pacientes con pólipos se hacen subclasificaciones dependiendo de si tienen asma, alergia, si hay rinosinusitis fúngica alérgica,  de si existe sensibilidad a AINES o si existes patologías como fibrosis quística o Central Compartment atopic Disease CCAD por sus siglas en inglés. La alergia se asocia mas a la RSC fúngica alérgica, RSC con poliposis y  a la Enfermedad Atópica de compartimiento central. Los pacientes con pólipos aislados del cornete medio en general son mas alérgicos que los pacientes con poliposis diseminada (83% vs 34%) tienen menos sinusitis ( 10% vs 100%) y tienen menor escalas de  Lund-Mackey. La CCDA se caracteriza por pólipos en el septo nasal superior, en el cornete medio y superior y de los pacientes con AERD (enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina), el 80% presentan CCDA. El 93% de pacientes con AERD y CCDA son alérgicos.  En la RSC la alergia se asocia mas a alergenos perenes como ácaros, mascotas, cucarachas y hongos, que a alergenos estacionales. Para evaluar la alergia se realiza prick test o prueba intradérmica de alergias, medición de IgE específica en sangre y pruebas de provocación nasal. 

En la RSC fúngica alérgica la TAC de SPN muestra densidades heterogéneas en la senos paranasales, con adelgazamiento óseo y expansión de senos paranasales. En la resonancia se aprecia falta de señal en T2 en aquellos sitios con mucina y hongos. 

CLASIFICACION DE RSC POR ENDOTIPOS 

Se basa en la presencia de biomarcadores como citocinas presentes en secreciones o en tejido nasosinusal. Existe la RSC tipo TH2 con IL4, IL5, eosinófilos. RSC Tipo TH1 con IFN gamma, RSC neutrofilica con IL1 beta, IL6, IL8, mieloperoxidasa, RSC Tipo TH17 con IL17, IL22 y factor de necrosis tumoral alfa.

Divekar encuentra 3 clusters en RSC , uno tipo TH17/TH1 con IL17A, factor estimulante de colonias de granulocitos, Il8 e IFN gamma, otro tipo de RSC tipo TH2 con Il5, IL9, Il13, eotaxina y otro tipo de RSC con predominio de factores de crecimiento como factor de crecimiento del endotelio vascular, factor de crecimiento derivado de plaquetas. 

Se cree que factores geográficos, el tratamiento medico o quirúrgico, el medio ambiente, pueden impactar en los endotipos. 

BIOMARCADORES EN RSC 

Eosinófilos: la eosinofilia tisular se asocia a enfermedad mas extensa y a poco éxito postquirúrgico, mientras que la eosinofilia en sangre se asocia a mal pronostico, a enfermedad extensa y a mayor severidad de síntomas. Los pólipos eosinofílicos responden mejor a los esteroides. La eosinofilia tisular se ha considerado en mas de  5 o mas de 10  eosinofilos x campo de amplio poder por diferentes autores, pero la presencia de eosinofilos no indica que estén activados, por eso se ha intentado usar a los productos del eosinofilos como biomarcadores.. Entre estos productos se encuentra la proteína catiónica, la proteína básica mayor y la eotaxina.

Inmunoglobulina E: se correlaciona con los niveles de proteína catiónica del eosinófilo, IL5, inflamación eosinofílica. En pacientes con RSC con pólipos es un factor de riesgo para asma. 

Interleucina 5: su elevación se encuentra en el 80% de los pacientes con RSC con pólipos, se asocia a asma y a severidad de la RSC.

Interleucinas 4 y 13: promueven la síntesis de IgE de las células B, aumentan la secreción de moco de las células epiteliales, disminuyen las cilias, dan aumento de la hiperreactividad de vía aérea.

Citocinas derivadas del epitelio: la linfopoyetina timica estromal, Il25 e Il33 promueven inflamación TH2. La Il25 se asocia a mayor compromiso en TAC de SPN y a eosinofilia periférica. La Il33 se eleva en pacientes con RSC con pólipos severa.  

Periostina: es producida por células epiteliales en respuesta a IL4 e Il13 e interviene en la reparación y en el proceso de remodelación tisular. Se encuentra aumentada en RSC con poliposis y en RSc activa, pero disminuye con el tratamiento. 

P Glicoproteína: es una bomba de membrana dependiente de adenosina trifostafo que sirve para la salida de muchas citocinas de las células. Se asocia a severidad de RSC.

Cistatina: en un inhibidor de cisteína proteasas tipo2 que aumenta la activación y el reclutamiento de eosinofilos. 

Óxido nítrico: funciona como radical libre en las vías respiratorias e interviene en la vasodilatación, transmisión neuronal y el la agregación plaquetaria. Es producido en las células epiteliales y tiene actividad bacteriostática, antiviral y aumenta la movilidad ciliar. El NO se disminuye en RSC con poliposis. 

Inmunoglobulinas: Todas la inmunoglobulinas están aumentadas a nivel tisular en pacientes con RSC con poliposis, lo que podría relacionarse a células B auto reactivas. 

TRATAMIENTO DE RSC

Los lavados nasales con solución salina isotónica o hipertónica se pueden usar  como tratamiento concomitante con los esteroides nasales. Se deben hacer con 200 ml de volumen. Siempre se deben usar el el tratamiento postquirúrgico.

Los esteroides nasales en spray de primera generación son beclometasona, budesonida y triamcinolona y los de segunda generación son fluticasona, ciclesonida y mometasona. La biodisponibilidad sistémica de los de primera generación es de 10 a 50% y de los de segunda generación solo del 2%.  En el postquirúrgico de cirugía endoscópica se pueden hacer lavados nasales con budesonida respulas de 0.2% a 0.5/2ml en 240 ml de solución salina.  

No se recomienda el uso de antibióticos ni antifúngicos tópicos nasales en RSC. Los antibióticos sistémicos se deben dar en exacerbaciones donde se demuestra purulencia y niveles hidroaéreos en TAC. 

La inmunoterapia está indicada en alergia. 

La cirugía sinusal endoscópica ESS libera la mucina, retira pólipos, evacúa los senos paranasales y aumenta  su capacidad. En pacientes con CCDA se deben dar esteroides sistémicos y nasales previos a la cirugía y posterior a ella se debe hacer inmunoterapia. 

La miel de Manuka que es producida en Nueva Zelanda y Australia, tiene metilglioxal (MGO) , peróxido de hidrógeno, leptisperina y DHA y tiene propiedades antibacterianas. Se ha encontrado que para erradicar infección en RSC es inferior a irrigación de solución salina nasal mas antibióticos orales. 

No se tiene claro el papel de los prebióticos y probióticos en RSC. Se requieren estudios. 

Para evaluar la mejoría de los pacientes se ha usado La diferencia clínica mínima importante MCID a través de cuestionarios como SNOT22, BSIT Brief Smell Identification Test, QOD Questionnaire of Olfatory Disorders, EQ-5D. La mejoría también se puede evaluar por PASS Patient acceptable symptom score o PROMs patient repoted outcome measures. De los PROMs se usan SNOT22, RSDI Rhinosinusitis Disability Index, SCT Sinus Control Test.