PUSTULOSIS EXANTEMATICA GENERALIZADA AGUDA O AGEP

 

PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA GENERALIZADA AGUDA o AGEP

 

INTRODUCCION

Es una reacción adversa severa cutánea,  rara, causada en 62%  (1) a 90% de los casos por medicamentos. Tiene una expresión clínica típica de rápido inicio y unos hallazgos patológicos específicos. En la literatura médica se han utilizado otros términos como pustuloderma tóxico, rash pustular generalizado por medicamentos.

La revisión actual pretende dar a conocer la epidemiología, las causas, su expresión clínica, los diagnósticos diferenciales y su tratamiento.

 

EPIDEMILOGÍA

Se presenta en 1 a 5 casos por cada millón de personas por año, a cualquier edad y se presenta en ambos sexos (2) aunque algunas series de casos muestran predominio en hombres y otras en mujeres. La edad promedio de presentación también es variable.  (3) (4) (1) (5) (6) (7) La incidencia anual estimada en Israel fue de 0.35 casos/millón de habitantes/año y en la serie de 9 casos el 77.8% eran mujeres. (8)La causa del AGEP en general es por medicamentos aunque también se han reportado de causa desconocida (6). En Asia se encontró una diferencia estadística en la edad de inicio entre pacientes con AGEP por medicamentos 56.7 años vs AGEP no inducida por medicamentos 14.5 años y el antecedente de alergia a medicamentos fue más frecuente en los primeros. (1). Algunos pacientes pueden tener historia personal o familiar de psoriasis y en la serie de casos de la Clínica Mayo se encontró que el 86% tenían antecedente de alergia a medicamentos, y se encuentran otras comorbilidades como hipertensión, insuficiencia renal crónica, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipotiroidismo. (6)

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Se caracteriza por pústulas estériles pequeñas, no foliculares intraepidérmicas y subcorneales de inicio abrupto, con fiebre mayor de 38 grados y eritema edematoso confluente o rash escarlatiniforme.(9) Inicia frecuentemente en cara o en grandes pliegues como área axilar, submamaria para luego generalizarse. También puede iniciar en otros sitios como el abdomen(10)  tronco (11) o en manos y brazos (12) En ocasiones puede presentarse en áreas circunscritas o localizadas, usualmente la cara y recientemente se ha utilizado el término de ALEP para describir la pustulosis exantemática aguda localizada.  (13)(14) (15) (16). Hay reporte de un caso con presentación solo del hemicuerpo derecho. (17) Va con prurito o ardor. (18) El 25% de los casos pueden tener compromiso de palmas y plantas (3) y del 17% (3) al 20% de los casos presentan compromiso mucoso no erosivo, leve, principalmente oral aunque también puede ser  conjuntival (19) o genital y puede ser severo. (20) Se pueden presentar pústulas incluso en la lengua (21). El 33% presentan adenopatías cervicales (3). Aunque son raras, se pueden presentar púrpura ,especialmente en las piernas, (22) ampollas (23) , signo de Nikolsky (24) (25) o lesiones en Diana atípicas como en el Stevens-Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica. (2)  (26) (27) Se han reportado pacientes con compromiso sistémico con elevación de pruebas de función hepática y hepatomegalia incluso en forma prolongada (28), anemia (17), falla respiratoria aguda, hipotensión (29) (30), (31) (24) aumento de urea y creatinina (10) falla renal aguda (29)  colestasis (32)  compromiso medular y hasta en 17% de los casos puede existir compromiso de un órgano que no se asocia a la extensión del compromiso cutáneo ni a la presencia de compromiso mucoso ni a la presencia de signo de Nikolsky, pero se relacionó al mayor número de neutrófilos y al mayor aumento de la PCR. También puede existir falla multisistémica. Los casos más graves se asocian al test de provocación con amoxacilina. (4)

Algunos consideran que puede presentarse síndrome de sobreposición AGEP-Necrolisis epidérmica tóxica  (33)  (25)(34) con signo de Nikolsky positivo (4) (35)aunque otros autores consideran que las lesiones parecidas a la Necrolisis son por el número elevado de neutrófilos y que no existe la sobreposición. (30) En un estudio retrospectivo en Paris se encontró un síndrome de sobreposición en el 2.1% de los pacientes con enfermedades cutáneas severas por medicamentos, siendo un solo caso de AGEP mas DRESS.  (36) En los casos de sobreposición  AGEP-NET se presentan dos fases, la primera con lesiones típicas de AGEP seguida de una segunda fase en la cual hay fiebre persistente, malestar, desarrollo de lesiones en Diana, ampollas, exfoliación no pustular mas compatibles con NET. Los medicamentos implicados en el síndrome se sobreposición han sido hidroxicloroquina, ampicilina/sulbactam, (12) (37) (12). No se han reportado factores de riesgo para esta progresión.

Una forma rara de presentación de la AGEP es aquella fotoinducida que se presenta exclusivamente en áreas fotoexpuestas y los medicamentos implicados han sido norfloxacina, hidroxicloroquina, enoxacina y ciprofloxacina. (38). En pacientes con psoriasis el compromiso cutáneo de la AGEP no se presenta en las zonas de placas de psoriasis ni en su alrededor y a esta zona respetada se le puede considerar zona de Woronoff. (39)

La forma frustrada de AGEP es aquella en que existe la lesión cutánea pero sin los síntomas sistémicos y se reportó con allopurinol. (40)

El cuadro clínico inicia entre 1 a 21 días de iniciado el medicamento, siendo el período latente más corto para antibióticos, usualmente de un día. Para medios de contraste el inicio de síntomas es de 1, 2 y 3 días. (41) Estos períodos cortos de latencia también se pueden presentar en pacientes con antecedentes de  AGEP y que se vuelven a exponer al mismo medicamento causante inicial. (2) Períodos de latencia largos como 3 meses  (42) o 2 meses (43) y  hasta de un año se han asociado a malignidad subyacente. Por esto se ha propuesto que existen dos patrones temporales diferentes: Antibióticos un día(incluso durante el primer contacto) y los otros medicamentos en promedio 11 días.(44) Tiene en general un pronóstico favorable con una mortalidad del 0% (4) al 5%.

Luego  de iniciado el cuadro hay descamación puntiforme  y la enfermedad suele durar 15 días. Se reportó un caso de recidiva de las lesiones a las dos semanas de haber cedido el cuadro y sin reintroducción del medicamento implicado ni otro nuevo (45) y también se reportó un caso de AGEP por ceftriaxona mas recidiva al introducir cefepime (10) y un caso con darunavir con mejoría seguido de reaparición al recibir atazanavir. (31). Dos pacientes con antecedente de AGEP por gefitinib continuaron recibiéndolo sin aumento de la severidad de las pústulas (46) y a una paciente con AGEP por lapatinib se le reintrodujo el medicamento junto a prednisolona oral sin empeoramiento del cuadro (43). A diferencia de los anteriores, un paciente con AGEP por pemetrexed presentó recidiva de la sintomatología a pesar de recibir esteroides más el pemetrexed. (47) y otra paciente con AGEP por hidroxicloroquina con mejoría inicial con esteroides tuvo recaída al disminuir la dosis del esteroide.

En pacientes con psoriasis o psoriasis pustular de base, el inicio de un AGEP por medicamento (48)  puede ser difícil de identificar pero la biopsia aclara el diagnóstico.  (49)

 

CAUSAS

En general, los medicamentos son la principal causa de AGEP y cada vez se reportan nuevos fármacos implicados. En el estudio EUROSCAR se incluyeron 97 casos de AGEP y los medicamentos asociados más frecuentemente fueron pristinamicina, ampicilina/amoxacilina, quinolonas, hidroxicloroquina, sulfonamidas, terbinafina y diltiazem. (44) (45) Los antimicóticos como terbinafina se han asociado en múltiples casos tanto en adultos como en niños. (50)(51). Sidorff en el año 2014 reportó el listado de medicamentos e infecciones implicados desde 2007 a 2014 encontrando 95 causas. (52) Ejemplos de medicamentos implicados en la tabla número 1.

 

Tabla número 1. Ejemplos de medicamentos implicados en la Pustulosis Exantemática Aguda Generalizada

ANTIBIOTICOS	cotrimoxazol (53)	ceftriaxona (9)
	levofloxacina (16)	flucloxacilina (25)
	nifuroxazida (54)	meropenem (21)
	ertrapenem (55), (30)	doripenem (56)
	roxitromicina	isoniazida (48)
	dapsona (57)	Clindamicina (6)
	Amoxacilina (6)	Cefalexina (6)
AINES, ANALGESICOS Y OPIACEOS	ibuprofeno (58) (14) (59),  (60)	acetaminofén (61)
	bufexamac (62)	etoricoxib (22)
	piroxicam (63)	dextropropoxifeno (64)
ANTIMICOTICOS	fluconazol (23)
ANTIHTA	furosemida (65)	terazosina
	Diltiazem (6)
ANTICONVULSIVANTES	carbamazepina	fenitoina (3)
	lamotrigina  (34)	levetiracetam (66)
ESTEROIDES	budesonida (67)	betametasona
	prednisolona (68) (69)
MONOCLONALES	adalimumab (70)	etanercept (71)
	docetaxel (72)	lapatinib(43)
	imatinib(42)	pemetrexed (47)
	gefitinib (46)
OTROS	hidroxicloroquina (33)	pseudoefedrina
	antigripales(17)	dehidrocodeina fosfato(73)
	medios de contraste (41),	inhibidores de proteasas (31)
	icodextrina (74)	gliclazide (75)
	omeprazol,	sennosido
	benznidazole (76)	eritropoyetina, (77)
	glicazida (75)	Interleucina 2 (78),
	inmunoglobulina intravenosa (11)	medicinas naturales de contenido desconocido (79)
	azatioprina (80)	famotidina (35)
	hidroxicina (81)	pentoxifilina (82)
	bamifilina (83)	bleomicina (84)
	hidroxicloroquina (12)	isotretinoina(85)
	paroxetina (86)

 

Aunque los medicamentos son los más implicados en el inicio de la patología, se han reportado en la literatura otros desencadenantes no farmacológicos.

Se reportaron 4 casos de AGEP posterior  a la ingesta de pollo adobado con extracto de hiedra venenosa en pacientes con antecedente de dermatitis de contacto por esta planta. (87) Existen casos luego del contacto con mercurio (9) (88) o concomitantemente con infecciones por Coxsackie B4, Parvovirus B19, Chlamydia pneumoniae, E Coli, varicela (89) echinococcosis (90). Un reporte

de caso asoció el AGEP a poliarteritis nodosa. (29) En Túnez se reportaron 6 casos de ALEP que se presentaron en niños, en la  cara, durante la primavera y en un caso asociado al contacto con una planta Thapsia garnica y sugieren que alérgenos aerotransportados pueden desencadenar la sintomatología. (15) También se ha asociado a picaduras de araña Loxosceles reclusa. (91)  (92) En algunos casos no se han identificado medicamentos ni infecciones como desencadenantes. (93)

 

FISIOPATOLOGIA

En su patogénesis intervienen células T CD4 y CD8 específicas del medicamento que producen gran cantidad de interleucina 8/CXCL8 que activan y reclutan neutrófilos y le disminuyen su apoptosis. Hay liberación masiva de interleucinas proinflamatorias como IFN gamma, factor estimulante de colonias granulocito/macrófago (GM-CSF), IL5, RANTES. Las células CD4 que producen CXCL8 son principalmente ayudadoras con perfil Th1 que producen grandes niveles de IFN, TNFα, GM-CSF aunque algunas tienen perfil Th2 con secreción de IL4, IL5.  En sangre hay aumento de IL8, (61) IL 5, RANTES, TARC  y disminución de IL 6 (18) y también hay aumento de células TH 17, de células T INF γ positivas, de IL 17 y de IL 22. (61) Debido a que la IL17 y la IL22 estimulan los queratinocitos a que produzcan IL8, se acumulan así los neutrófilos.  (56) El factor de necrosis tumoral α (TNF) activa células dendríticas que liberan IL 23 e interferón Tipo I y este último estimula las células Th17 con la ayuda de quimerina (factor quimiotactico de células dendríticas plasmocitoides). La quimerina no se encontró aumentada en un paciente con AGEP y se sugiere que las células dendríticas plasmocitoides no intervienen en la patología de AGEP. (61)

Al comparar piel sana con piel de pacientes con AGEP se encontró que los neutrófilos y mastocitos en AGEP producen IL17A/F. (94)

Se ha propuesto que algunos casos de AGEP pueden estar asociados a mutaciones en IL36RN que codifica el antagonista del receptor de IL36 que en general produce disminución de este receptor (DITRA por sus siglas en inglés) y se asocia a psoriasis pustular generalizada en pacientes sin antecedente de psoriasis vulgar.  Esta mutación se asocia a aumento de IL6, IL8. IL1α e IL1β y TNF por parte de los queratinocitos. (73)

 

METODOS DIAGNÓSTICOS

1.    LABORATORIO

Hay leucocitosis con neutrofilia mayor de 7000, eosinofilia en el 30% de los casos (2), aumento de creatinina en 32%, hipocalemia en 73%,  hipoalbuminemia y aumento de transaminasas (13), anemia y aumento de VSG.(9) El conteo absoluto de neutrófilos y el aumento de la proteína C reactiva se asocian al compromiso sistémico. (4) Los cultivos de las pústulas son negativos al igual que los anticuerpos contra enterovirus, adenovirus, citomegalovirus, Epstein Barr, virus de hepatitis B y C, Mycoplasma pneumoniae, Parvovirus B19. (23)

 

2.    BIOPSIA

La biopsia reporta pústulas intraepidermicas o subcorneales espongiformes asociadas a uno o más de: edema de dermis, vasculitis, eosinófilos  perivasculares, necrosis focal de queratinocitos. Hay infiltrado perivascular dérmico leve e infiltrado intersticial mixto y no hay vasos sanguíneos dilatados ni tortuosos ni cambios de psoriasis como acantosis y papilomatosis. (2) Para poder diferenciar patologías,  la Dra Silvia Kardaun evalúa 29 casos de AGEP  y 19 de psoriasis pustular generalizada y encuentra que en AGEP las pústulas pueden estar en diferentes niveles pero principalmente son subcorneales o intraepidermicas, son ricas en neutrófilos, con células epidérmicas acantolíticas y 58% con eosinofilos. La mayoría espongiformes y en general no foliculares aunque el 26% son foliculares. Había abscesos tipo Munro en el 21% y macropustulas en el 40%, queratinocitos necróticos solitarios en el 88%, exocitosis neutrofílica en 91% y espongiosis en 100%, edema papilar usualmente discreto en 91%. Había infiltrado perivascular en dermis media y superficial de tipo mixto con neutrófilos en 100% y eosinofilos en 95% de casos. La mayoría de casos tenían extravasación de eritrocitos y leucocitoclasia,  paraqueratosis, y cambios en crestas interpapilares como elongación, fusión y clubbing. La tasa mitótica era generalmente menor de 1.5 por campo de amplio poder.  En la psoriasis las pústulas no contenían eosinofilos y tenían más queratinocitos lisados y había vasos sanguíneos tortuosos y dilatados con menor número de queratinocitos necróticos y menos eosinofilos dérmicos. El infiltrado era superficial perivascular y mononuclear. (5)

El reporte de 102 patologías de pacientes con AGEP definitivo o probable reportados en los estudios EuroSCAR y el RegiSCAR mostró también pústulas subcorneales, intraepidermicas , combinadas y usualmente contiguas, con 82% de los casos con pústulas grandes con más de 15 queratinocitos y pústulas foliculares en 23%. Los principales hallazgos en la epidermis fueron queratinocitos necróticos en 67% y necrosis segmentaria en 7%, espongiosis en 80%, exocitosis de neutrófilos en 77% y a nivel de la dermis los principales hallazgos fueron edema papilar en 88%, infiltrado mixto superficial en 100%, infiltrado intersticial en 93%, infiltrado dermis profunda en 95%,  que contenían neutrófilos en el 100% y eosinofilos en 81%.  En este estudio también se reportaron hallazgos típicos de psoriasis como abscesos de Munro 1%, paraqueratosis 62%, vasos sanguíneos dilatados y tortuosos en 16% y ausencia de capa granular en 3%.  Los hallazgos varían con el tiempo de evolución de las lesiones. (95)

 

3.    PRUEBAS DE PARCHE

La prueba de parche puede mostrar reacción frente al medicamento implicado y reacciones cruzadas con otros medicamentos de la misma familia farmacológica.(55) La eficacia de la prueba de parche  depende de la absorción percutánea del medicamento que depende del tamaño molecular, de la concentración, del balance lipofilico/hidrofilico del medicamento y del vehículo aplicado. Como en general estos aspectos no se conocen, lo usual es utilizar agua o vaselina como vehículo y con concentraciones al1%, 5% 10%, 20% o  30% del medicamento aunque con medios de contraste como ioxaglate, iomeprol, iopamidol, iodixanol, iohexol,  iobitridol se han realizado parches sin diluir. (41) Ejemplos de concentraciones de parches y medicamentos encontrados en la literatura médica se encuentran en la tabla número 2.

 

 

 

 

 

Tabla numero 2. Ejemplos de parches encontrados en la literatura médica

Vaselina al 1%	Amoxa/acido clavulánico Dexametasona Diclofenaco Dihidrocodeina Diltiazem Etoricoxib Prednisolona	(73) (45)
Vaselina al 5%	Amoxa/acido clavulánico benznidazol  Dihidrocodeina Diclofenaco Bufexamaco dextropropoxifeno, espiramicina, nifuroxazida paracetamol, aspirina, tenoxicam	(54)(28) (64)(62)
Vaselina al 10%	acetazolamida, Amoxacilina Amoxa/acido clavulánico Bamifilina bencilpenicilina, cefalotina, clindamicina Dihidrocodeina dimetilsulfóxido   ceftriaxona ertrapenem, etoricoxib Ketoprofeno levofloxacina meropenem propofol paracetamol	(54) (73) (76) (96) (83)
Vaselina al 20%	Amoxacilina claritromicina dextropropoxifeno, espiramicina, paracetamol, aspirina, tenoxicam	(73) (64)
Vaselina al 30%	acetazolamida,  Bleomicina cefalotina celecoxib  Dextrometorfano Etoricoxib, ertrapenem, Flucloxacina fluconazol nifuroxazida parecoxib bencilpenicilina cefalotina meropenem ertrapenem clindamicina acetazolamida levofloxacina ketoprofeno propofol paracetamol	(22)(88)(54) (84)
Agua al 1%	Enoxaparina, granisetron	(97)
Agua al 5%	Aspirina dextropropoxifeno Enoxaparina, espiramicina granisetron paracetamol tenoxicam	(64)(97)
Agua al 10%	Flucloxacina bencilpenicilina cefalotina meropenem ertrapenem clindamicina acetazolamida levofloxacina ketoprofeno propofol paracetamol	(55) (98)
Agua al 20%	dextropropoxifeno, espiramicina, paracetamol, aspirina, tenoxicam	(64).
Agua al 30%	Flucloxacina fluconazol bencilpenicilina cefalotina meropenem ertrapenem clindamicina acetazolamida levofloxacina ketoprofeno propofol paracetamol	(88) (55) (98)
Alcohol al 1%	betametasona, floucortolona, prednisona, metilprednisolona, hidrocortisona, beclometasona, flunisolide, budesonida, triamcinolona, mometasona, deflazacort, fluticasona, dexametasona	(67)

 

Otras concentraciones usadas para las pruebas de parche han sido codeína al 0.5% en vaselina, cloranfenicol 500mg/ml en agua (99),

Con dexametasona se ha realizado también al 0.4% diluida en agua, metilprednisolona al 1.6% en agua y con prednicarbato al 2.5% en vaselina y en agua. (68)

 

4.    PRUEBAS EPICUTÀNEAS E INTRADERMICAS

La prueba intradérmica se ha realizado con azetazolamida, levofloxacina, ketoprofeno, paracetamol, propofol diluida en solución salina 1/10 y 1/100 (98).

Con medios de contraste se realizó prueba intradérmica con dilución 1/10, y sin diluir, seguido al mes de la administración intravenosa de medio de contraste con pruebas negativas. (41) Con eritropoyetina en un caso de AGEP se realizaron pruebas cutáneas con dosis epicutaneas de 10.000 UI, más intradérmicas a diferentes concentraciones 100, 1000  y 10.000 UI a la vez que con darboepoyetina 0.4, 4 y 40 migrogramos. (77) Con itraconazol se realizó prueba intradérmica a 10 mg/ml. (18)

El test de provocación es poco usado por el riesgo de inducir una reacción de mayor severidad a la inicial. Con cloranfenicol se utilizó inyección intravenosa de 50 mg que equivale a 1/20 de la dosis produciendo reacción similar  a la reacción original (99)

 

5.    OTROS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

El  test de activación de basófilos con medición de CD63 con diferentes rangos de concentración del medicamento como por ejemplo Ibuprofeno que se ha usado 0.0125 y 6.25 microgm/ml mostrando una activación dosis dependiente. (58)

El test de transformación de linfocitos se considera positivo si el índice de estimulación es mayor de 1.8

Con Itraconazol se encontró que dosis 1000 y 500 microgm/ml eran inhibitorias de la respuesta de proliferación de células T mientras que con dosis menores la proliferación era dosis dependientes. (18)

El test del factor inhibidor de la migración de macrófagos MIF y el test de degranulación de mastocitos.

 

 

6.    ESCALAS DE PUNTUACIÓN Y CRITERIOS DIAGNOSTICOS

 

El  puntaje de validación de AGEP dado por el grupo de estudio Euroscar es el que más se utiliza e incluye la morfología, el curso de la enfermedad y la histología asi: (2)

 

MORFOLOGÍA
PUSTULAS	TIPICO +2	COMPATIBLE + 1	INSUFICIENTE 0
ERITEMA	TIPICO +2	COMPATIBLE + 1	INSUFICIENTE 0
PATRÓN DE DISTRIBUCIÓN	TIPICO +2	COMPATIBLE + 1	INSUFICIENTE 0
DESCAMACIÓN POSTPUSTULAR			NO O	SI +1
CURSO
COMPROMISO MEMBRANAS			NO 0	SI -2
INICIO AGUDO <10 DÍAS			NO -2	SI 0
RESOLUCIÓN < 15 DÍAS			NO -4	SI 0
FIEBRE >38			NO 0	SI +1
NEUTROFILOS 7000			NO 0	SI +1
HISTOLOGIA	NO REPRESENTATIVA 0	OTRA ENFERMEDAD -10	EXOCITOSIS PNN +1
	PUSTULAS SUBCORNEAL/ INTRAEPIDERMICAS Y EDEMA PAPILAR +3	PUSTULAS SUBCORNEAL/ INTRAEPIDERMICAS SIN EDEMA PAPILAR +2

 

La puntuación del AGEP de 0 = excluido, de 1 a 4= posible, de 5 a 7 =probable, y de 8 a 12 =definitiva.

Los criterios propuestos por Roujeau son 1) fiebre mayor de 38 grados, 2) pústulas no foliculares numerosas que aparecen sobre eritema diseminado que usualmente inician en cara y pliegues con o sin púrpura o lesiones en Diana. 3) neutrofilia mayor de 7.000. 4) evolución aguda con resolución de pústulas en menos de 15 días. 5) biopsia que muestra pústulas intraepidermicas o subcorneales asociadas a uno o más de: edema de dermis, vasculitis, eosinófilos  perivasculares, necrosis focal de queratinocitos

 

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

El diagnóstico diferencial debe hacerse con erupciones foliculares como foliculitis bacteriana, foliculitis por medicamentos(100)  forunculosis, erupción acneiforme, dermatitis de contacto pustular localizada, infecciones por dermatofitos,  pioderma vegetans, varicela, erupción variceliforme de Kaposi, síndrome de Sweet, impétigo, eccema impetiginizado, pemfigo foliáceo,  acropustulosis crónica infantil, erupción necrolítica migratoria de glucagonoma, síndrome de bypass de intestino, enfermedad de Behcet, síndrome de la piel escaldada. Estos son más fáciles de diferenciar debido a que son pústulas foliculares. (2)

 

Psoriasis pustular generalizada aguda von Zumbush (se ha postulado que la AGEP es una variante de esta) se acompaña de fiebre, neutropenia, manifestaciones sistémicas y  en el 90% de los casos va con compromiso hepático y colestasis. Su presentación clínica es recurrente.  El patrón de distribución de las pústulas es más generalizado y  tienen mayor duración. Los pacientes suelen  tener historia personal o familiar de psoriasis mientras que pocos tienen antecedentes de haber recibido medicamentos en forma reciente y alrededor del 30% presentan artritis. La biopsia ayuda a la diferenciación  (2) En pacientes con psoriasis pustular se han detectado mutaciones en el antagonista del receptor de IL36 (IL36RN), CARD14 (Caspase recruitment domain family member 14).

 

DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) con pústulas(101)  que se caracteriza más por un rash morbiliforme, con adenopatías,  fiebre, eosinofilia periférica y compromiso de órganos principalmente hígado, riñon.  

 

Enfermedad de Sneddon- Wilkinson que es una dermatosis pustular subcorneal con pústulas flácidas y formación de hipopion y con patrón de distribución circinado y de un inicio menos agudo que en AGEP. Al involucionar dejan escamo costras e hiperpigmentación. La erupción es simétrica y afecta abdomen bajo, región lumbosacra, parte superior de extremidades y grandes pliegues y en general respeta la cara, las manos y los pies. Afecta preferencialmente a  mujeres mayores de 40 años.  Esta enfermedad se asocia a paraproteinemia A, mieloma múltiple, gammopatia monoclonal, diabetes, pioderma gangrenoso, colagenopatías y enfermedades autoinmunes. En general no va asociada a síntomas sistémicos. Tiene exacerbaciones asociadas a stress, a la primavera. En algunos casos se encuentran depósitos de IgA intraepidermica por lo cual se ha denominado por algunos autores como Pustulosis IgA intraepidermica y pénfigo IgA que comprende la variedad dermatosis pustulosa subcórnea y la variedad dermatosis neutrofilica intraepidermica por IgA (IgA intraepidermicos contra desmocilinas I y II).  El tratamiento de la enfermedad de Sneddon- Wilkinson puede basarse en dapsona, etretinato, colchicina, esteropides, PUVA. (102)

 

Vasculitis necrotizante pustulosa es la formación de pústulas sobre la base de una vasculitis leucocitoclástica y la zona de presentación más frecuente de las pústulas es en el dorso de las manos. También puede ser inducida por medicamentos. (2)

 

Las dermatosis pustulares de la infancia que incluyen: 1) déficit del antagonista del receptor de IL1 (IL1RN) lo que produce un aumento de la IL1 α y de IL 1β. Los pacientes presentan pústulas después del nacimiento con periostitis y osteomielitis multifocales, elevación de reactantes de fase aguda con cultivos negativos.  2) CRMO Osteomielitis multifocal recurrente crónica, sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, osteítis. Es una enfermedad de origen inflamatorio de origen desconocido, con predominio en mujeres y con edad de presentación entre los 9 y 14 años. Los pacientes presentan pustulosis palmo plantar, pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet, dolor óseo, rigidez, edema articular. 3) Síndrome de Majeed que es una enfermedad inflamatoria causada por mutación en el gen de lipina 2 y se presenta con dermatosis neutrofilica, anemia congénita diseritropoyética, y osteomielitis multifocal recurrente crónica. (103)

Pustulosis aguda generalizada es una enfermedad postinfecciosa principalmente post estreptococo beta hemolítico del grupo A donde se ha propuesto que intervienen la formación de complejos inmunes y la producción de super antígenos bacterianos. En esta patología puede haber compromiso de mucosas, glomerulonefritis, artralgias pero en general tiene un curso auto limitado y una buena respuesta a antibióticos.

 

Pustulosis amicrobiana de los pliegues  que es una erupción con pústulas foliculares y no foliculares que tienen a confluir en placas eritematosas erosivas, de inicio súbito, recurrente, aséptica que compromete los pliegues cutáneos, el canal auditivo, cuero cabelludo, área genital y fosas nasales y en menor frecuencia en áreas interdigitales. Puede presentarse alopecia, paroniquia. Se presenta en pacientes con enfermedades autoinmunes principalmente lupus o en pacientes con compromiso inmunológico. También se ha relacionado al síndrome de Sharp, enfermedad celíaca, púrpura trombocitopénica, artritis reumatoidea, miastenia gravis,anemia eritroblástica. Se presenta en mujeres en edad reproductiva. Mejora con esteroides. (104) (105)

TRATAMIENTO

La enfermedad es autolimitada. Requiere retirar el medicamento implicado y dar tratamiento para el prurito y la inflamación. La hidratación de la piel es uno de los tópicos más importantes a considerar(96) por lo que se usan emolientes (45) En la serie de casos de Israel el 77.8% de los pacientes recibió solo terapia de soporte.  (8) Es frecuente el uso de antihistamínicos para tratamiento del prurito (84) (74)Se han utilizado esteroides venosos, (76)(24) (83) orales (46)(93) (61) (84) (57) (72) o tópicos(23) (98) (3) aunque se reportó que no existe  diferencia en la duración de la enfermedad ni de la fiebre con su uso. (1)También se ha usado mupirocina tópica más antihistamínicos orales y metotrexate en dosis única de 10 mg. (45) El metotrexate se puede usar en casos en los que el AGEP tiene una resolución lenta. En los casos de sobreposición con Necrolisis se han utilizado antagonsitas del  TNF alfa como infliximab a dosis única de 5 mg/kg con resolución completa en 6 a 14 días  (106) y etanercept 25 mg sc dos veces por semana  (107) o ciclosporina 3mg/kg (25) o a 5 mg/kg/día (108) o gammaglobulinas a 1 gm/kg/dia por 2 días.(12) También se ha usado nitrato de plata y bacitracina en caso de compromiso extenso de la superficie corporal(24) y etretinato en caso similar a varicela. (70)

Por la fisiopatología que implica a los neutrófilos se sugiere que la Dapsona a dosis de 100 a 150 mg/día puede ser de utilidad y debido a que la pentoxifilina inhibe la acción del TNF alfa, esta también puede usarse a dosis de 1 a 3 gm intravenosa. (109)

En un caso con diagnóstico inicial de enfermedad de Kawasaki se administró gammaglobulina intravenosa y el paciente tuvo resolución lenta de la fiebre, cediendo esta solo al día 11 de la enfermedad. (19)

 

Se reportó un protocolo de desensibilización a eritropoyetina de dos días para llegar a dosis terapéuticas de 2000 UI. El paciente fue premedicado la noche anterior y 30 minutos antes del comienzo con cetirizina 10 mg, ranitidina 150 mg, prednisolona 60 mg. Las dosis fueron administradas con una hora de intervalo así: primer día 100, 200, 400, 400 UI y el segundo día con una hora de intervalo 1000 y 1000 UI. Para continuar con 3000 UI dos veces por semana. (77)