Maja Mockenhaupt et all. Journal of Investigative Dermatology 2008;128:35-44
OBJETIVO: Se diseñó como un estudio multicentrico internacional con el fin de hacer seguimiento de medicamentos y evaluar los riesgos para Stevens Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica de estos basados en una metodología de casos y control.
DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN: Se hizo en 6 países: Austria, Francia, Alemania, Israel, Italia, Holanda desde abril1997 hasta diciembre de 2001. Con 1800 hospitales con población cubierta de 100 millones de individuos. Solo se incluyen pacientes que ingresan a los hospitales con el diagnóstico y no lo que lo desarrollan estando hospitalizados. Por cada caso se tomaron 3 controles de los pacientes hospitalizados por otras causas diferentes a complicaciones de enfermedades crónicas y con menos de 2 semanas de hospitalización. Se llena un cuestionario para todos. Hay fotos del 93% de los casos, histología en el 75%. Los pacientes se consideraban expuestos si antes del día índice había consumo del medicamento 7 días antes. Para los medicamentos con vidas medias largas como oxicam y allopurinol el tiempo se extendió a 14 días y para fenobarbital a 21 días. De 513 casos potenciales se aceptaron 379 casos iniciados en la comunidad y 1505 controles y de estos se descartaron varios porque un entrevistador hizo mal las cosas, Quedaron 326 casos y 838 controles. Los casos tenía edades de 6 a 95 años (media 50 años), 134 con SJS, 136 con overlap, 109 con TEN. Mujeres eran 234 (62%). De Alemania eran 174, de Francia 130 y 75 de otros países.
Para el análisis multivariable se evaluó edad, sexo, país, cáncer reciente, radioterapia reciente, HIV, enfermedad del colágeno, exposición a medicamentos altamente sospechosos (allopurinol, sulfas antibióticos, CMZ, lamotrigina, nevirapina, oxicams, fenobarbital, fenitoina) o a sospechosos (penicilinas, tetraciclina, quinolonas, cefalosporinas, macrolidos, diflofenaco, otros aines relacionados, corticosteroides, acetaminofen, pirazolonas, ácido salicílico).
Para los medicamentos altamente usados hubo muchos casos y controles para garantizar el análisis multivariable pero para los medicamentos altamente sospechosos los controles fueron pocos y si había menos de 3 controles expuestos no se hacía el análisis multivariable. Si el riesgo univariable es menor de 15% el análisis multivariable puede no cambiar sustancialmente el riesgo.
93% tenían lesiones de al menos una mucosa
22% de mortalidad a 6 semanas
6.6% de los casos con HIV vs 0.2% de controles con RR: 12
7.1% con enfermedades del colágeno vs 6.5% de los controles con RR: 2.2
10.6% con cáncer reciente vs 1.5% de los controles con RR: 2.7
4.2% con radioterapia reciente vs 0.5% de los controles con RR: 2.1
43.5% con infección aguda en las últimas 4 semanas vs 24.7% con RR: 1.7
En menos del 20% de los casos un medicamento de alto riesgo se consumió con otro de alto riesgo.
De los medicamentos recientemente introducidos dos se relacionaron fuertemente con SJS/TEN: lamotrigina y nevirapina. El 60% de los pacientes con medicamentos sin riesgo al mismo tiempo tomaban medicamentos de alto riesgo.
De los antidepresivos la sertralina y la fluoxetina se relacionaron a SJS/TEN. Con sertralina hay un mvRR: 11 pero el poder estadístico es poco por el poco número de pacientes. Con la flouxetina no hubo evidencia de riesgo. El pantoprazol también se asoció pero sin un patrón claro de altamente sospechoso. No se asociaron los otros inhibidores de bomba de protones. No hubo riesgo con las estatinas. Para otros medicamentos previamente asociados como terbinafina, fluconazol, COX2, leflunomida el número de casos y controles expuestos fue muy bajo como para estimar el riesgo.
La mayoría de los medicamentos altamente sospechosos se toman por largos periodos. De los casos expuestos a estos medicamentos, del 85% al 100% iniciaron el tratamiento menos de 8 semanas antes de la reacción. El tiempo de latencia media entre el inicio del medicamento y el día índice fue de 15 día para carbamazepina, 24 días para fenitoina, 17 días para fenobarbital, 20 días para allopurinol, mas de 30 semanas para ácido valproico, IECAS y calcioantagonistas. De los casos, 56 de los 66 eran nuevos usuarios de allopurinol mientras que de los controles solo 1 de 27 era nuevo usuario. Por esto el RR univariable de SJS/NET con allopurinol para nuevos usuarios es de 261 vs RR multivariable para usuarios antiguos de 0.9. Con allopurinol no existe riesgo luego de 8 semanas.
Para acetaminofen existe un mvRR: 1.9, pero este riesgo se disminuye a 0.8 cuando se toman solo aquellos pacientes que tomaron el acetaminofen al menos 4 días antes del día índice. Esto refleja un patrón peculiar en los casos expuestos iniciándolo usualmente menos de 4 días antes del día índice.
El tramadol tiene un alto uvRR de 28 si uso nuevo reciente pero tiene un alto porcentaje de comedicación con medicamentos altamente sospechosos (57%) lo que confunde.
Muchos de los casos estuvieron expuestos a corticosteroides antes del inicio del SJS/TEN 14.8% vs 2.1% de los controles, pero el 55% estuvieron también expuestos a medicamentos altamente sospechosos. El mvRR para los esteroides solos es de 5.1 y si es con otros medicamentos concomitantemente es de 4.5. El uvRR si es exposición menor de 8 semanas es de 26 pero si tienen otros medicamentos es de 17. Con dexametasona el uvRR es de >20 si el inicio es antes de 8 semanas de iniciada la reacción. Con prednisona el uvRR es de 17 si inicio antes de 8 semanas.
No se asociaron a riesgo detectable de SJS/TEN: los diuréticos y antidiabéticos tipo sulfonamida.
En los análisis univariados se detectó asociación estadísticamente significativa para 22 medicamentos pero no así en el análisis multivariado por el uso concomitante de otros medicamentos altamente sospechososo o uso por largo tiempo. Muchos de los antirretrovirales eran de este tipo.
DISCUSIÓN: En este estudio se agregaron dos medicamentos con alta probabilidad de causar SJS/TEN. La nevirapina y la lamotrigina. El pantoprazol se asoció en el uvRR pero no en el multivariable por el uso concomitante de otros medicamentos altamente sospechosos. La terbinafina y el fluconazaol se habían asociado a SJS/TEN pero dado los pocos casos en este estudio no pudieron estimar el riesgo. No se asociaron las estatinas ni los antidiuréticos ni antidiabéticos. Al evaluar la duración del tratamiento de los medicamentos altamente sospechosos se encontró que el riesgo se da con el inicio reciente de este. Con allopurinol el riesgo se da entre los 4 días y los 28 días. Con el ácido valproico se perdió el riesgo luego del análisis multivariable y por los resultados de este estudio no se debe catalogar como medicamento de riesgo. Los oxicams se asociaron a alto riesgo mientras que los derivados del ácido acético tuvieron bajo riesgo mientras que no hubo riesgo con los derivados del ácido propiónico como el ibuprofeno. Con COX2 solo hubo un caso por lo que se sugiere que no están asociados con riesgo. Para el acetaminofen, aines, tramadol, nimesulida al analizar multivariables la relación se pierde. Este estudio confirma que muchos de los pacientes tomaban esteroides principalmente dexametasona en casos de tumores y con antidepresivos y a pesar que el riesgo relativo multivariable no es elevado este persiste cuando solo se analizan pacientes sin uso concomitante de medicamentos altamente sospechosos. El análisis mostró que no se utilizaron para síntomas prodrómicos de de SJS/TEN. Por los pocos casos no pudimos evaluar la interacción de dexametasona con antidepresivos y no podemos concluir que sean una causa directa de SJS/TEN o un factor de riesgo al modificar el sistema inmune o un confundidor.
