Degaulle I Chigbu and Bisant A Labib. Pharmaceuticals. 2021; 14: 658-680
La queratoconjuntivitis vernal QCV es una inflamación cróncia, severa de la superficie ocular que puede terminar en daño permanente si no es reconocida y tratada a tiempo.
En los paises con estaciones se presenta mas en primavera y verano, afectando niños en edad pediatrica y puede resolverse en la adolescencia (QCV estacional) , aunque en paises como Colombia puede ser perenne (QCV perenne). Afecta mas a hombres que a mujeres. en la infancia aunque si es en adultos puede ser igual en hombres que en mujeres.
Existe una forma tarsal (palpebral), otra limbar y la forma mixta. Una fomra similar a QCV se presenta después de la pubertad y se caracteriza solo por fibrosis de la conjuntiva sin tener las clásicas papilas gigantes.
La QCV se caracteriza por prurito ocular, lagrimeo, ardor, fotofobia, sensacion de cuerpo extraño que pueden alterar la calidad de vida. Hay secreión mucoide que puede hacer que los párpados estén pegados al levantarse el paciente.
A la evaluación médica se encuentran las típicas papilas tarsales de diferente tamaño mas en empedrado, hiperemia de la conjuntiva bulbar y tarsal, hiperpigmentación conjuntival perilimbica, con formación de pseudomembranas en respuesta a la secresión mucosa (signo de Maxwell Lyon), queratitis punteada, macroerosiones de córnea, ulceras en escudo, nodulos de Horner-Trantas (papilas gelatinosas en el limbo), secresión ocular, cicatrices, pseudogerontoxon y neovascularización de la córnea. A nivel de la conjuntiva superior puede haber una reacción granulomatosa conocida como fenómeno de Splendore-Hoeppli que se aprecia como nodulos subconjuntivales amarillos con una vasculatura tortuosa y está formado por material eosinofilico amorfo rodeado de histiocitos epiteliodes, celulas gigantes multinuceladas y linfocitos. Pueden existir otras complicaciones como queratitis microbiana, ambliopia, perforación corneal, queratocono. Se encuentra ocasionalmente ptoss palpebral causada por las papilas gigantes, el rascado continuo y por daño inflamatorio del musculo elevador del párpado.
Las ulceras en escudo se pueden infectar con estafilococo epidermidis, estreptococo neumoniae, corynebacterium, Neisseria meningitidis, Klebsiella, Brevibacterium, e infecciones por hongo como el Aspergillus dando queratitis.
Las formas limbares pueden producir deficiencia de células madre que pueden alterar la visión.
El 30% de los pacientes tiene ANA anticueros antinucleares positivos y el 50% tiene historia familair de autoinmunidad.
Existen diferentes escalas de severidad de la enfermedad.
ESCALA DE PUCCI:
Evalua Prurito, fotofobia, lagrimeo, sensacion de cuerpo extraño y ardor. Cada sintoma lo puntua de 0 a 3 y asi la puntuación total va de 0 a 15. Cero es que no tiene. 1 = sintomas leves que apenas se notan. 2 = sintomas moderados la mayor parte del dia sin interferir con la rutina diaria. 3 = Sintomas severos que alteran las actividades diarias.
ESCALA DE SPADAVECCHIA
Evalua sintomas subjetivos mas hallazgos clínicos. Los síntomas subjetivos son prurito, fotofobia, lagrimeo, sensacion de cuerpo extraño y ardor. Los hallazgos clinicos son hiperemia conjuntival, papilas, Nodulos de Trantas- El puntaje va de cero a 2 = severo. Se considera QCV severa si el puntaje es mayor de 3.
ESCALA DE BONINI
Grado 0 = libre de síntomas aunque puede tener papilas.
Grado 1 LEVE INTERMITENTE . sintomas en primavera, hay leve hiperemia, papilas gigantes pero SIN compromiso corneal.
Grado 2: MODERADO INTERMITENTE/PERSISTENTE. sintomas mas frecuentes que le alteran las actividades, reaccion papilar leve a moderada, hiperemia conjuntival. La froma intermitente es pacientes con síntomas ocasionales sin compromiso corneal. la forma persistente incluye sintomas diarios con posible compromiso de cornea en forma de queratitis punteada superficial
Grado 3: SEVERO : sintoams diario que alteran las actividades. Hiperemia conjuntival severa, secresion ocular, nodulos de Trantas, queratitis punteada superficial, reacción papilas moderada a severa
Grado 4: MUY SEVERO Sintomas diario, secresion ocular , signo de Maxwell Lyon, nodulos de Trantas, complicaciones corneales.
Grado 5: EVOLUCION. sintomas ocasionales durante las estaciones, con reacción papilar , no hay lesión de cornea, la conjuntiva tiene fibrosis.
FISIOPATOLOGIA
En esta patologia se encuentran implicadas celulas Th2, eosinófilos, mastocitos, celulas epiteliales, fibroblastos, citoquinas y quimioquinas.
Los linfocitos Th2 se extravasan a la conjuntiva en respuesta a LFA1 (Antígeno asociado a función de leucocitos) ICAM (molécula de adehesión intracelular) y estos linfocitos TH2 liberan IL4, IL5, IL13. Los ICAM se aumentan el los fibroblastos de la conjuntiva en una alergia y estos aumentan el tráfico de células inflamatorias como eosinófilos. La IL4 y la IL13 activan los fibroblastos a que liberen CCmotif chemokine Lignad CCL11 (eotaxina) , MMP ( metaloproteinasas de matriz), CCL17. La eotaxina atrae eosinofilos y la CCL17 atrae celulas TH2.
Los mastocitos de la sustancia propia de la conjuntiva secretan:
1. Histamina que activa las celulas epiteliales conjuntivales. Interactua con receptores H1 y H2 en fibroblastos conjuntivales y produce su activación, proliferación y los induce a que produzcan matriz extracelular. Al actuar sobre recpetores en los vasos sanguineos conjuntivales produce vasodilatación y pérdida capilar que se expresa cómo hiperemia y quemosis. Al actuar sobre las fibras nerviosas sensoriales de la conjuntiva da prurito. La histamina también puede ser liberada por los fibroblastos de la conjuntiva y junto a stem cell factor y ambos pueden aumetar la liberación de melanina desde los melanocitos de la conjuntiva perilimbar.
2. Mediadores lipidicos cómo leucotrienos, prostaglandinas, factor activador plaquetario (PAF). Los leucotrienos dan vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los vasos conjuntivales. La PGD2 da vasodilatación conjuntival, aumento del prurito y aumenta la liberación de moco de las células goblet. El PAF atrae eosinófilos.Los leucotrienos dan vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular dando hiperemia y quemosis y a la vez aumentan la secresión de moco desde las celulas goblet.
3. Citoquinas cómo IL4, IL5, TNFalfa. La IL5 atrae eosinófilos y el TNF alfa aumenta la expreisón de ICAM -1 e ICAM -2 en los fibroblastos de la conjuntiva y de la cornea. La IL4 y la IL13 hacen que los fibroblastos de la conjuntiva proliferen y produzcan matriz extracelular. Esta matriz extracelular es la que produce las lesiones fibroproliferativas de la conjuntiva como las papilas gigantes y los nodulos de Horner _Trantas.
4: Quimioquinas cómo CCL5, CCL11, CCL17
Las celulas epiteliales conjuntivales activadas expresan la alarmina TSLP (linfopoyetina timica estromal) que activa las células dendriticas a que expresen OX40L y CCR7. Este último receptor es el receptor para CCL19 y CCL21 y dirige el trafico de las células dendríticas maduras hacia los ganglios linfáticos regionales en donde se promueve el paso de TH0 a TH2. Las celulas epiteliales conjuntivales también expresan CCL11 que atrae esosinófilos que liberan proteína básica mayor, proteína catiónica que alteran la función de barrera del epitelio de la superficei ocular y los eosinofilos son los responsables del daño de la conjuntiva y de la remodelación.
La histamina, IL4, IL13 y TNF alfa activan los fibroblastos de la conjuntiva y estos aumentan la expresion de ICAM y liberan quimioquinas como CCL11 y CCL17 que atraen eosinófilos y linfocitos TH2.
Las MMP (metaloproteinasas de matiz) liberadas por eosinófilos alteran las uniones intercelulares y degradan matiz extracelular lo que facilita la infiltración de células inmunes a la capa subepitelial de la conjuntiva e induce remodelamiento.
Se encuentra IgE especifica frente a alergenos en sangre y en lágimas de algunos pacientes. Puede encontrarse aumento de Il17 en suero que se relaciona a la severidad y a los nodulos de Trantas. En el suero de los pacientes se encuentran aumentados proteínas inflamatorias como HMGB1 (High mobility group box 1) y el receptor soluble para productos finales de la glicación avanzada ( (sRAGE).
TRATAMIENTO DE VKC QCV
1. Estabilizadores de mastocitos. cromoglicato sódico 2% y 4%, nedocromil 2%, acido asp-Glu compuesto de ácido N acetil L aspartico y ácido L glutámico (NAABAK) , lodoxamida trometamina 0.1%.
2. Antihistaminicos tópicos. Levocabastina 0.5%, Emedastina 0.05%
3. medicamentos de acción dual que funcionana cómo estabilizadores de mastocitos y antihistaminicos. son los medicamentos de primera linea . Alcaftadina 0.25%, azelastina 0.05%, bepotastina besilato 1.5%, epinastina 0.05%, ketotifeno 0.025% , 0.05%, olopatadina 0.1% 0.2% 0.7%.
4. Antiinflamatorios no esteroideos. Ketorolaco trometamina 0.4% y 0.5%, Bromfenaco sodico 0.07% 0.09%, diclofenaco sódico 0.1% pero tienen toxicidad corneal. No usar en pacientes con compromiso corneal.
5. Esteroides tópicos que se prefieren los soft. Fluorometalona acetato 0.1%, loteprednol etabonato 0.5%, rimexolona 1%. No se deben usar por periodos largos porque pueden desarrollar cataratas, glaucoma, queratitis microbiana secundaria. Si estos fallan se pueden usar esteroides mas potentes como prednisolona acetato 1%, dexametasona fosfato sodico 0.1%, difluprednato 0.05%
6. Esteroides supratarsales se inyectan entre la conjuntiva y el músculo de Müeller. Triamcinolona acetónido 10.5 -20 mg, dexametasona fosfato sodico 2mg, hidrocortisona succinato sodico 50 mg. esto disminuye el tamaño de las papilas, las ulceras en escudo, el edema de los párpadosla quemosis y los nódulos de Trantas. pero esta puede llevar a atrofia grasa subcutánea, necrosis de los párpados, aumento de presión intraocular.
7. Inhibidores de calcineurina como ciclosporina (CSA) y tacrolimus. Inhiben proliferación de linfocitos T y la producción de Il2, disminuye la activación de eosinófilos y de mastocitos. Disminuyen la cantidad de IL4, IL5, IL17A, TNF alfa, IFNgamma, eotaxina en lagrimas. Las concentraciones de CSA a 0.05% y 1% son seguras para usar a largo plazo. Se deben usar 4 veces al día.
8. Inmunoterapia alergenos específica subcutanea o sublingual que favorece la generación de células Th1 y T reguladoras que producen IL10 y TGF beta que ayudan a suprimir la respuesta Th2. Se reducen los niveles de IgE y se disminuye la liberación de citoquinas de los mastocitos, de los eosinófilos y de las células T.
9. Sirolimus que es un antibiótico macrólido que inhibe mTORC1 (mechanistic targetin of rapamycin complex 1 que regula la síntesis de proteínas, crecimeitno y proliferación tisular y la respuesta al stress. Su efecto se da a través de la fosforilación de kianas p70S6. Disminuye el VEGF y por eso tiene propiedades antiangiogenicas. Suprime la transicion celular de G1 a fase S de las células T y inhibe la proliferación celular. Sirolimus tiene efectos potentes antiproliferativos, antiinflamatorios, inmunosupresores.
10. Dupilumab es anticuerpo monoclonal contra receptor de IL4 alfa que es compartido por la IL4 y la IL13. Se usa para la dermatitis atopica y el asma pero está en estudio para la QCV.
11. omalizumab es anticuerpo monoclonal anti IgE que se usa en asma alergica y urticaira crónica espontánea pero disminuye los sintomas concomitantes de alergia ocular.
12: Mepolizumab es anticuerpo monoclonal tipo IgG1contra IL5 y reduce el numero de eosinófilos en sangre.
13: benralizumab es anticuerpo monoclonal tipo IgG1 contra el receptor de IL5 (IL5Ralfa) presente en eosinofilso y basófilos. En un anticuerpo citotóxico.
