Es un estudio realizado por el grupo CREAK que es el centro nacional francés de referencia para pacientes con angioedema mediado por bradiquinina pero sin alteración el el gen de SERPING1 que es el gen que codifica el C1q inhibidor.
Publicado por Giard et all. Dermatology 2012;225: 62-69
INTRODUCCION
El angioedema se divide en 3 clases:
Tipo I. donde hay déficit del C1 inhibidor que típicamente se encuentra por debajo del 30%. Es por alteración de la sintesis o de la secresión
Tipo II: donde existe un déficit funcional del C1 inhibidor
Tipo III:
El angioedema mediado por bradiquininas también puede ser adquirido. Puede ser por presencia de auto anticuerpos contra el C1 inhibidor en patologías como enfermedades linfoproliferativas de células B o enfermedes autoinmunes o puede ser medido por proteolisis marcada donde se destruye el C1 inhibidor como en la lisis tumoral. Otro tipo de angioedema mediado por bradiquininas y adquirido es el mediado por IECAS, inhibidores de endopeptidasa neutral, antagonistas del receptor de angiotensina II (sartanes) inhibidores de dipeptidilpeptidaasa IV (gliptinas) o por anticonceptivos orales.
OBJETIVO
El objetivo del estudio es demostrar que el angioedema que se presenta en mujeres debido a anticonceptivos orales es mediado por bradiquininas y evaluar la frecuencia de urticaria en esta condición.
PACIENTES Y MÉTODOS
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Historia de angioedema usando anticonceptivos; poca respuesta a antihistaminicos aun a altas dosis; deficiencia funcional de C1 inhibidor pero con actividad residual mayor del 50%; evidencia de destrucción del C1 inhibidor por inmunoblotting;corrección de las anormalidades biologicas a los 3 meses de retiraar los anticonceptivos.
EXCLUSION: otros tipos de angioedema.
Les evaluan fecha de inicio, frecuencia de ataques, factores desencadenantes y sitios de aparición del angioedema; aparición de habones y su relación con el angioedema; nombre del anticonceptivo y fecha de su inicio; anticoncpettivo ordenado al suspendder el emplicado y se le aparece angioedema con este nuevo.
Definen la urticaria aguda como: uno a cuatro episodios aislados
Urticaria recurrente: mayor de 5 episodios de urticaria
Urticaria crónica: aparición diaria de habones
Se evaluan pacientes desde enero de 2007 a marzo de 2010.
Incluyen como control 59 mujeres sanas, de 18 a 49 años que reciben anticonceptivos
RESULTADOS
Incluyen 15 mujeres que correspondían a l 17% de los pacientes evaluados en el CREAK. El anticonceptivo mas frecuentemente implicado fué DIANE (Etiniloestradiol 35microgm +acetato ciproterona 2mg); trinordiol y adepal (etiniloestradiol y levonorgestrel) y otros anticonceptivos tenían etiniloestradiol con gestodeno o con drospirenona o con norelgestromin.
El angioedema afectaba la cara en todos los casos y en 7 casos comprometía las extremidades y 8 tenían dolor abdominal recurrente. Se presentó edema laringeo en 10 mujeres en al menos una ocasión. La duración del angioedema fue mas de 24 horas en 75% de los casos, y los desencadenantes fuerron infecciones, trauma, AINES, stress. Dos pacientes tenían pigmentación cutánea luego del angioedema. Dos habían estado en UCI por edema laringeo. Edad de inicio promedio a los 25 años. En promedio pasaron 2.6 años entre el inicio de los anticonceptivos y el inicio del angioedema. En 9 casos el angioedema apareció en forma inmediata luego de iniciar los anticonceptivos y en un caso inició tan tarde como 16 años.
73% desarrollaron urticaria: 3 tenían urticaria aguda, 7 urticaria recurrente y una urticaria crónica. De las urticarias recurrentes 3 tenían urticaria semanal, 3 urticaria mensual y una cada 3 meses. De estos 8 casos de urticaria recurrente mas la urticaria crónica; 2 casos tenían la urticaria concomitante-mente con el angioedema y os otros casos en forma aislada. LA urticaria era dolorosa en 2 pacientes.
Luego de suspender los anticonceptivos el angioedema cedió completamente en 6 casos, mejoró parcialmente en 7 casos y no hubo mejoría en dos. En la población de cntrol no hubo asociacion entre los anticonceptivos y el angioedema.
9 pacientes tenían alta actividad quininogenasa en plasma (amidasa) que luego de descontinuar los anticonceptivos volvió a su actividad normal en 7 pacientes entre 3 y 6 meses pero se controló en 8 de las 9 pacientes. La actividad de amidasa fue normal en 10 de las 11 pacientes de las que se tenía plasma luego de suspender anticonceptivos independientemente de los síntomas.
LA actividad de quininasas (aminopeptidasa P, carboxipeptidasa N, enzima convertiddora de angiotensina I) fue normal en las pacientes. Se les realizó genotipificación de Factor XII de coagulación en 5 pacientes y fue normal.
DISCUSIÓN
se demuestra que el angioedema mediado por anticonceptivos está mediado por bradiquinina. Hay extensa proteo-lisis de C1 inhibidor en el contexto de anticonceptivos y se encuentra alta actividad de amidasa plasmática lo que puede resultar en generación de bradiquinina. Esto se resuelve al descontinuar los anticonceptivos.
53% de la población estudiada tenía urticaria recurrente o crónica. LA ausencia de urticaria en el angioedema mediado por bradiquinina es un dogma.
Andre encontró también que 26 mujeres que fueron estudiadas para alergia a alimentos y que tenían angioedemas recurrentes tomaban anticonceptivos y tenían leve disminución de la función del C1 inhibidor. Al descontinuar los anticonceptivos en 22, se mejoraron totalmente 11 pacientes, y mejoraron 9 de ellas mientras que 2 no tuvieron cambio.
Las lesiones de urticaria pueden parecer rash reticular transitorio asociado a angioedema hereditario.
LA urticaria en contexto de angioedema mediado por bradiquininas puede ser debido a la activación de los mastocitos por anafilotoxinas. En el angioedema por bradiquinina tipo III hay alta actividad proteolítica y los sustratos de proteasa no solo se limitan a HK
Las anafilotoxinas son rápidamente inactivadas por carboxipeptidasa N pero el peptido C5a des Arg tiene muy alta afinidad por su receptor sobre mastocitos. La formación de bradiquinina también puede ser iniciada por heparina. LA bradiquinina se puede unir al receptor BK2 sobre mastocitos y pueden dar su degranulación.
CONCLUSIÓN
Mostramos que el angioedema precipitado por anticonceptivos se relaciona a destrucción de HK y es mediado en forma presuntiva por bradiquinina. LA presencia e urticaria no debe ser criterio para excluir el angioedema mediado por bradiquinina.
El detectar una disminución leve y transitoria de la función del C1 inhibidor es una forma de relacionar el angioedema mediado por bradiquininas y el uso de contraconceptivos.
