CONJUNTIVITIS ALERGICA

 la conjuntivitis alergica puede ser causada por alergenos transitorios en el ambiente como el polen en primavera en los paises con estaciones o puede ser causada por alergenos permanentes en el ambiente como los acaros, el gato, perro, cucaracha, roedores. En general el tamaño del alergeno influye en los sintomas: Los alergenos de gato, perro, roedores son mas pequeños y causan sintomas mas rápido que los alergenos de mas tamaño como los de ácaros. 

Algunos pacientes están monosensibilizados , aunque la mayoria están polisensibilizados. 

Los síntomas de la conjuntivitis alergica son usualmente bilaterales y son:

1. picazón que puede ser leve a severa y en ocsiones puede ser descrita como dolorosa. 

2. lagrimeo

3. Sensación de cuerpo extraño en ojo

4: secresión mucosa

5: Hinchazon de párpados

6. Ojo rojo 

7. visión borrosa y fotofobia (rechazo a la luz) se pueden presentar en casos mas severos.

Existen patologias que producen síntomas similiares como: 

• conjuntivitis por ácaro demodex
• Blefaritis anterior por estafilococo o seborrea
• Blefaritis posterior por disfunción de glandulas de Meibomio o rosacea ocular
• Ojo seco por deficiencia acuosa o por evaporación
• Toxicidad ocular usualmente por rreservativos como el cloruro de benzalconio

Los tratamientos de la conjuntivitis alergica incluyen: 

• Agentes de accion dual como olopatadina, ketotifeno, bepotastina, alcaftadina, epinastina, azelastina
• Antihistamincos ocualres como antazolina, feniramina, emedastina
• Estabilizadores de mastocitos como cromoglicato sódico, Lodoxamida
• Esteroides oculares como fluorometalona, loteprednol, etabonato 0.2% o 0.5%, prednisolona acetato 1%, prednisolona fosfato 1%, dexametasona 0.1%
• Aines (antiinflamatorios no esteroideos) como diclofenaco, ketorolaco, nepafenaco, bromfenaco
• vasoconstrictores como nafazolina, tetrahidrozolina (Tetrizolina)
• Los esteroides intranasales se usan para la rinitis concomitante pero tiene efecto a través del reflejo naso ocular. 
• Mapracorat es un agonsita selectivo de receptores de glucocorticoides que disminuye el reclutamiento de eosinófilos y la producciónd e citoquinas proinflamatorias. 
• Ciclosporina A reduce la proliferación de linfocitos y la actividad de citoquinas proinflamatorias

ENFERMEDAD CONJUNTIVAL ALERGICA, BIOMARCADORES y Th17

 

ENFERMEDAD CONJUNTIVAL ALERGICA

Neeta Roy, Shir Levanon, Penny A Asbell. Eye Contact Lens. 2020;46 (suppl 2) 109-121

Xiang-Tian Meng et all. Journal og Ophtalmology 2020: 

La conjuntiva es una barrera inmunológica que tiene una capa epitelial que está llena de células goblet, linfocitos y celulas de Langerhans y una capa subepitelial con vasos sanguíneos, celulas presentadoras de antígeno y mastocitos. El epitelio de la conjuntiva produce Il33, TSLP. Los mastocitos al degranularse liberan Il4, IL5, IL8, IL13, CCL17, histamina, leucotrienos. 

se clasifica en 4 tipos principales: 

1. Conjuntivitis alergica (estacional SAC o  perenne PAC). Es la mas común de todas. Se asocia a degranulación de mastocitos mediada por IgE.

2. Queratoconjuntivitis atópica: AKC Se asocia a dermatitis atopica y puede producir complicaciones comoqueratitsi infecciosa, queratocono, blefaritis, cataratas.

3. Queartoconjuntivitis vernal: VKC es mas común en hombres, niños y adolescentes. 50% tienen historia de atopia. Las lagrimas de estos pacienes tienen aumento deeotaxina 1, eotaxina 2, MCP (proteína quimoatrayente de monocito), MIP 1 delta (proteína inflamatoria de macrófago), IL1, IL6, IL6sR, Il7, TIMP2 (inhibidor tisular de metaloproteinasas.)

4: Conjuntivitis papilar gigante. Se asocia a lentes de contacto, protesis, suturas oculares

Los síntomas de estas patologias son similares a los producidos por otras patologías de la superficie ocular como infecciones, ojo seco, blefaritis asociada a conjuntivitis. 

Posibles marcadores en alergia ocular: 

1. Citoquina y quimioquinas de las vías Th1, Th2, Th17

2. inmunoglobulina E

3. marcadores de actividad de eosinofilos

4. Mediadores derivados de mastocitos

5. Marcadores de actividad de neutrófilos

6. Proteasas y sus inhibidores

7. Marcadores de stress oxidativo

8. Neuromediadores

9. Marcadores celulares

10. otros 

La IgE en lágrimas está aunentada en SAC, PAC, VKC y los pacientes con VKC pueden tener aumento de IgE específica de alergeno en las lágrimas. El la AKC los niveles de IgE no se relacionana a la severidad de los signos , pero sí a los niveles de proteína catiónica de los eosinófilos. 

Los pacientes con SAC, VKC, AKC tienen aumento en suero y en lágrimas de la proteina catiónica del eosinófilo y de la neurotoxina del eosinófilo. Y la infiltracion y activación de los eosinofilos son la principal causa de complicaciones en alergia ocular. 

En la conjuntiva en la alergia ocular se encuentran aumentados los mastocitos que liberan histamina. Los receptores de histamina H4R  y H1R se encuentran aumentados en los pacientes con AKC y VKC activa y se correlacionana con los niveles de Eotaxina. Los mastocitos también liberan quimasa y tripatasa y estas se encuentran elevadas en las lágrimas de pacientes con VKC y la quimasa se relaciona a los signos clinicos. Los mastocitos liberan cisteinilleucotrienos y estos están aumentados en las lagrimas en la  queratoconjuntivitis papilar gigante. La histamina da hiperemia conjuntival, proliferación de fibroblatsos, secresión de citoquinas, expresión de moléculas de adhesión permeabilidad vascular y producción de colágeno a través de H1R y H2R.  a través de H4R se produce la liberaciónde citoquinas y quimioquinas, expresión de moleculas de adhesión, quimiotaxis, reclutamiento de mastocitos, esoinofilos, celulas dendríticas y linfocitos a la conjuntiva. 

En VKC y AKC hay aumento en lágrimas de la mieloperoxidasa derivada de neutrofilos y a nivel de la conjuntiva hay aumento del deposito de elastasa de neutrófilos. 

La metaloproteinasa de matriz MMP son responsables del deposito de colágeno en la conjuntiva y son degradadas por los inhibidores de metaloproteinasa TIMP. MMP1 da remodelamiento tisular, la MMP 9 es un mediador inflamatorio en la superficie ocular. MMP1, MMP2, MMP3,MMP8, MMP9 , MMP10, MMP13 , TIMP 1 y TIMP 2 estan aumentadas en lágrimas de pacietes con VKC y la alfa 1 antitripsina que inhibidor de serina proteasa está disminuida. 

Los activadores del plasminógeno como Uroquinasa uPA, tPA son serina proteasas que intervienen en la mkgracion de celulas inflamatorias, en la emodelación tisular y en la adhesión tisular y están aumentados en VKC. 

Los productos finales generados por modificación de lípidos, proteínas, DNA por los oxidantes se usan como marcadores de stress oxidativo e incluyen productos de la peroxidación de los lípidos como Hexanoyl-lisina (HEL) , 4 hidroxi-2 nonenal (HNE), malondialdehido (MDA) y los productos de la modificación de la proteinas como albumina modificada por isquemia (IMA).  MDA e IMA se encunetran elevados en SAC. Los niveles de HEL, HNE se aumentan en AKC.

En pacientes con VKC los recpetores muscarinicos M1 y el factor de crecimiento de nervios NGF están reducidos mientras que receptores de neurotransmisores y el peptido intestinal vasoactivo se encuentran elevados. Luego del contacto con alergenos en la superficie ocular se aumentan los niveles en lágrimas de sustancia P, CGRP, peptido intestinal vasoactivo. Los pacientes con AKC y VKC tienen aumento de NGF y SP.

En AKC hay aumento en las lágriemas de celulas T, celulas B y aumento de la relación Th1/Th2. En VKC hay aumento de celulas Th2. 

La periostina  es un mediador inflamatorio producido por fibroblastos, celulas epiteliales y celulas endoteliales en respuesta a Il4 e IL13 y tambien interviene en la reparación de heridas. la periostian se encuntra aumentada en lagimas de AKC y se asocia al daño corneal. 

Las mucinas con glicoproteinas que funcionan como lubricantes de la superficie ocular. La MUC1, MUC4, MUC16. MUC5AC, MUC5B, MUC6,MUC7 se encuentran en las glandulas lagrimales. En AKC hay disminucion de MUC5AC y aumento de MUC1,MUC2, MUC4. 

la galectina 3 (Gal-3) es una proteína fijadora de beta galctosidasa y se aumenta en VKC. Si los pacietes no tienen GAl-3 se aumentan el las lagrimas los eosinofilos, CD4, la eotaxina, IL4, IL13, IFN gamma. 

En VKC hay aumento  de albumina, transferrina, hemopexina, mammaglobina B, secretoglobina 1D1. 

Las celulas Th17 y su IL17 juegan un papel importante en la patogeness de la conjuntivitis. Para la diferenciación hacia Th17 se requiere el receptor gammaT huerfano relacionado a retinoide RORgammaT. Las celulas Th17 producen IL17A, Il17F, Il22, GM.CSF. Otras celulas como macrofagos, Linfocitos T natural killer , linfocitos innatos, y celulas T CD8 producen tambien IL17. las celulas TH17 se encuentran asociadas a inflamación Th2. Las celulas Th17 y la Il17 se asocian a otras patologías oculares como uveitis, escleritis, retinopatia diabética y ojo seco.

La diferenciación hacia Th17 se relaciona a integrina avb8 en celulas dendríticas y señalización con CD40 y CD86. Las celulas Th tienen plasticidad por lo que es posible que las celulas Th2 pasen a ser Th17. y viceversa. Las celulas T naive que son activadas por TGF beta, Il6, Il23 secretadas por las celulas presentadoras de antígeno  y a través de STAT3 (trasductor de señales y activador de la transcripción) y RORC2 se diferencian hacia TH17. La Il23 es la encargada de mantner la función de las celulas Th17. Los eosinofilso liberan Il6 y TGFbeta por lo que tanto las células dendríticas como los eosinófilos ayudan a la diferenciación hacia Th17. Si falta Il17R se da menor respuesta TH2. La IL17A e IL17F hacen que el eosinofilo produzca IL1 beta, IL6, IL8, CXCL1, CCL4. La Il17 también promueve la diferenciación hacia celulas B y la formacion de foliculos linfoides ectópicos. las celulas Th17 pueden ser celulas ayudadoras de celulas B. 

Existe un eje entre IL23 y celulas TH17 cuando la IL23 mantiene las células TH17 las cuales secretan GM-CSF que hace que las células dendríticas secreten IL23.  La IL17A aumenta la capacidad de la IL13 de activar vias intracelulares como STAT6 y así aumenta la respuesta Th2.

La IL27 inhibe la diferenciacion de celulas TH17. 

las celulas Th17 tienen una respuesta dual a esterodies, pueden ser muy sensibles o resistentes. 

Existen anticuerpos monoclonales contra IL17 como bimekizumab, sukinumab, ixekizumab que se usan en otrs patologias en donde interviene la IL17 como psoriasis y espondilitis anquilosante. 

QUERATOCONJUNTIVITIS VERNAL

Degaulle I Chigbu and Bisant A Labib. Pharmaceuticals. 2021; 14: 658-680

 La queratoconjuntivitis vernal QCV es una inflamación cróncia, severa de la superficie ocular que puede terminar en daño permanente si no es reconocida y tratada a tiempo. 

En los paises con estaciones se presenta mas en primavera y verano, afectando niños en edad pediatrica y puede resolverse en la adolescencia (QCV estacional) , aunque en paises como Colombia puede ser perenne (QCV perenne).  Afecta mas a hombres que a mujeres. en la infancia aunque si es en adultos puede ser igual en hombres que en mujeres. 

Existe una forma tarsal (palpebral), otra limbar y la forma mixta. Una fomra similar a QCV se presenta después de la pubertad y se caracteriza solo por fibrosis de la conjuntiva sin tener las clásicas papilas gigantes. 

 

La QCV se caracteriza por prurito ocular, lagrimeo, ardor, fotofobia, sensacion de cuerpo extraño que pueden alterar la calidad de vida. Hay secreión mucoide que puede hacer que los párpados estén pegados al levantarse el paciente. 

A la evaluación médica se encuentran las típicas papilas tarsales de diferente tamaño mas en empedrado,  hiperemia de la conjuntiva bulbar y tarsal, hiperpigmentación conjuntival perilimbica, con formación de pseudomembranas en respuesta a la secresión mucosa (signo de Maxwell Lyon), queratitis punteada, macroerosiones de córnea, ulceras en escudo, nodulos de Horner-Trantas (papilas gelatinosas en el limbo), secresión ocular, cicatrices, pseudogerontoxon y neovascularización de la córnea. A nivel de la conjuntiva superior puede haber una reacción granulomatosa conocida como fenómeno de Splendore-Hoeppli que se aprecia como nodulos subconjuntivales amarillos con una vasculatura tortuosa y está formado por material eosinofilico amorfo rodeado de histiocitos epiteliodes, celulas gigantes multinuceladas y linfocitos.  Pueden existir otras complicaciones como queratitis microbiana, ambliopia, perforación corneal, queratocono. Se encuentra ocasionalmente ptoss palpebral causada por las papilas gigantes, el rascado continuo y por daño inflamatorio del musculo elevador del párpado. 

Las ulceras en escudo se pueden infectar con estafilococo epidermidis, estreptococo neumoniae, corynebacterium, Neisseria meningitidis, Klebsiella, Brevibacterium, e infecciones por hongo como el Aspergillus dando queratitis.  

Las formas limbares pueden producir deficiencia de células madre que pueden alterar la visión. 

El 30% de los pacientes tiene ANA anticueros antinucleares positivos y el 50% tiene historia familair de autoinmunidad. 

Existen diferentes  escalas de severidad de la enfermedad. 

ESCALA DE PUCCI: 

Evalua Prurito, fotofobia, lagrimeo, sensacion de cuerpo extraño y ardor. Cada sintoma lo puntua de 0  a 3 y asi la puntuación total va de 0 a 15. Cero es que no tiene. 1 = sintomas leves que apenas se notan. 2 = sintomas moderados la mayor parte del dia sin interferir con la rutina diaria. 3 = Sintomas severos que alteran las actividades diarias. 

ESCALA DE SPADAVECCHIA

Evalua sintomas subjetivos mas hallazgos clínicos.  Los síntomas subjetivos son prurito, fotofobia, lagrimeo, sensacion de cuerpo extraño y ardor.  Los hallazgos clinicos  son  hiperemia conjuntival, papilas, Nodulos de Trantas- El puntaje va de cero a 2 = severo. Se considera QCV severa  si el puntaje es mayor de 3. 

ESCALA DE BONINI

Grado 0  = libre de síntomas aunque puede tener papilas. 

Grado 1 LEVE INTERMITENTE . sintomas en primavera, hay leve hiperemia, papilas gigantes pero SIN compromiso corneal.

Grado 2: MODERADO INTERMITENTE/PERSISTENTE. sintomas mas frecuentes que le alteran las actividades, reaccion papilar leve a moderada, hiperemia conjuntival. La froma intermitente es pacientes con síntomas ocasionales sin compromiso corneal. la forma persistente incluye sintomas diarios con posible compromiso de cornea en forma de queratitis punteada superficial

Grado 3: SEVERO : sintoams diario que alteran las actividades. Hiperemia conjuntival severa, secresion ocular, nodulos de Trantas, queratitis punteada superficial, reacción papilas moderada a severa 

Grado 4: MUY SEVERO Sintomas diario, secresion ocular , signo de Maxwell Lyon, nodulos de Trantas, complicaciones corneales. 

Grado 5: EVOLUCION. sintomas ocasionales durante las estaciones, con reacción papilar , no hay lesión de cornea, la conjuntiva tiene fibrosis. 

FISIOPATOLOGIA

En esta patologia se encuentran implicadas celulas Th2, eosinófilos, mastocitos, celulas epiteliales, fibroblastos, citoquinas y quimioquinas. 

Los linfocitos Th2 se extravasan a la conjuntiva en respuesta a LFA1 (Antígeno asociado a función de leucocitos)  ICAM  (molécula de adehesión intracelular) y estos linfocitos TH2 liberan IL4, IL5, IL13.  Los ICAM se aumentan el los fibroblastos de la conjuntiva en una alergia y estos aumentan el tráfico de células inflamatorias como eosinófilos.  La IL4 y la IL13 activan los fibroblastos a que liberen CCmotif chemokine Lignad CCL11 (eotaxina) , MMP ( metaloproteinasas de matriz), CCL17. La eotaxina atrae eosinofilos y la CCL17 atrae celulas TH2. 

Los mastocitos de la sustancia propia de la conjuntiva secretan: 

1.  Histamina que activa las celulas epiteliales conjuntivales. Interactua con receptores H1 y H2 en fibroblastos conjuntivales y produce su activación, proliferación y los induce a que produzcan matriz extracelular. Al actuar sobre recpetores en los vasos sanguineos conjuntivales produce vasodilatación y pérdida capilar que se expresa cómo hiperemia y quemosis. Al actuar sobre las fibras nerviosas sensoriales de la conjuntiva da prurito. La histamina también puede ser liberada por los fibroblastos de la conjuntiva y junto a stem cell factor y ambos pueden aumetar la liberación de melanina desde los melanocitos de la conjuntiva perilimbar.  

2. Mediadores lipidicos cómo leucotrienos, prostaglandinas, factor activador plaquetario (PAF). Los leucotrienos dan vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los vasos conjuntivales. La PGD2 da vasodilatación conjuntival, aumento del prurito y aumenta la liberación de moco de las células goblet.  El PAF atrae eosinófilos.Los leucotrienos dan vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular dando  hiperemia y quemosis y a la vez aumentan la secresión de moco desde las celulas goblet. 

3. Citoquinas cómo IL4, IL5, TNFalfa. La IL5 atrae eosinófilos y el TNF alfa aumenta la expreisón de ICAM -1 e ICAM -2 en los fibroblastos de la conjuntiva y de la cornea. La IL4 y la IL13 hacen que los fibroblastos de la conjuntiva proliferen y produzcan matriz extracelular. Esta matriz extracelular es la que produce las lesiones fibroproliferativas de la conjuntiva como las papilas gigantes y los nodulos de Horner _Trantas.

4: Quimioquinas cómo CCL5, CCL11, CCL17

Las celulas epiteliales conjuntivales activadas expresan la alarmina TSLP (linfopoyetina timica estromal) que activa las células dendriticas a que expresen OX40L y CCR7. Este último receptor es el receptor para CCL19 y CCL21 y dirige el trafico de las células dendríticas maduras hacia los ganglios linfáticos regionales en donde se promueve el paso de TH0 a TH2. Las celulas epiteliales conjuntivales también expresan CCL11 que atrae esosinófilos  que liberan proteína básica mayor, proteína catiónica que alteran la función de barrera del epitelio de la superficei ocular y los eosinofilos son los responsables del daño de la conjuntiva y de la remodelación.

La histamina, IL4, IL13 y TNF alfa activan los fibroblastos de la conjuntiva y estos aumentan la expresion de ICAM y liberan quimioquinas como CCL11 y CCL17 que atraen eosinófilos y linfocitos TH2. 

Las MMP (metaloproteinasas de matiz) liberadas por eosinófilos alteran las uniones intercelulares y degradan matiz extracelular lo que facilita la infiltración de células inmunes a la capa subepitelial de la conjuntiva e induce remodelamiento. 

Se encuentra IgE especifica frente a alergenos en sangre y en lágimas de algunos pacientes. Puede encontrarse aumento de Il17 en suero que se relaciona a la severidad y a los nodulos de Trantas.  En el suero de los pacientes se encuentran  aumentados proteínas inflamatorias como HMGB1  (High mobility group box 1) y el receptor soluble para productos finales de la glicación avanzada ( (sRAGE).

TRATAMIENTO DE VKC QCV

1. Estabilizadores de mastocitos. cromoglicato sódico 2% y 4%, nedocromil 2%, acido asp-Glu compuesto de ácido N acetil L aspartico y ácido L glutámico (NAABAK) , lodoxamida trometamina 0.1%. 

2. Antihistaminicos tópicos. Levocabastina 0.5%, Emedastina 0.05%

3. medicamentos de acción dual que funcionana cómo estabilizadores de mastocitos y antihistaminicos. son los medicamentos de primera linea . Alcaftadina 0.25%, azelastina 0.05%, bepotastina besilato 1.5%, epinastina 0.05%, ketotifeno 0.025% , 0.05%, olopatadina 0.1% 0.2% 0.7%. 

4. Antiinflamatorios no esteroideos. Ketorolaco trometamina 0.4% y 0.5%, Bromfenaco sodico 0.07% 0.09%, diclofenaco sódico 0.1% pero tienen toxicidad corneal. No usar en pacientes con compromiso corneal.

5. Esteroides tópicos que se prefieren los soft. Fluorometalona acetato 0.1%, loteprednol etabonato 0.5%, rimexolona 1%. No se deben usar por periodos largos porque pueden desarrollar cataratas, glaucoma, queratitis microbiana secundaria.  Si estos fallan se pueden usar esteroides mas potentes como prednisolona acetato 1%, dexametasona fosfato sodico 0.1%, difluprednato 0.05% 

6. Esteroides supratarsales se inyectan entre la conjuntiva y el músculo de Müeller. Triamcinolona acetónido 10.5 -20 mg, dexametasona fosfato sodico 2mg, hidrocortisona succinato sodico 50 mg.  esto disminuye el tamaño de las papilas, las ulceras en escudo, el edema de los párpadosla quemosis y los nódulos de Trantas. pero esta puede llevar a atrofia grasa subcutánea, necrosis de los párpados, aumento de presión intraocular. 

7. Inhibidores de calcineurina como ciclosporina (CSA) y tacrolimus. Inhiben proliferación de linfocitos T y la producción de Il2, disminuye la activación de eosinófilos y de mastocitos. Disminuyen la cantidad de IL4, IL5, IL17A, TNF alfa, IFNgamma, eotaxina en lagrimas. Las concentraciones de CSA a 0.05% y 1% son seguras para usar a largo plazo. Se deben usar 4 veces al día. 

8. Inmunoterapia alergenos específica subcutanea o sublingual que favorece la generación de células Th1 y T reguladoras  que producen IL10 y TGF beta que ayudan a suprimir la respuesta Th2. Se reducen los niveles de IgE y se disminuye la liberación de citoquinas de los mastocitos, de los eosinófilos y de las células T. 

9. Sirolimus que es un antibiótico macrólido que inhibe mTORC1 (mechanistic targetin of rapamycin complex 1 que regula la síntesis de proteínas, crecimeitno y proliferación tisular y la respuesta al stress. Su efecto se da a través de la fosforilación de kianas p70S6. Disminuye el VEGF y por eso tiene propiedades antiangiogenicas. Suprime la transicion celular de G1 a fase S  de las células T  y inhibe la proliferación celular. Sirolimus tiene efectos potentes antiproliferativos, antiinflamatorios, inmunosupresores. 

10. Dupilumab es anticuerpo monoclonal contra receptor de IL4 alfa que es compartido por la IL4 y la IL13. Se usa para la dermatitis atopica y el asma pero está en estudio para la QCV. 

11. omalizumab es anticuerpo monoclonal anti IgE que se usa en asma alergica y urticaira crónica espontánea pero disminuye los sintomas concomitantes de alergia ocular. 

12: Mepolizumab es anticuerpo monoclonal  tipo IgG1contra IL5 y reduce el numero de eosinófilos en sangre. 

13: benralizumab es anticuerpo monoclonal tipo IgG1 contra el receptor de IL5 (IL5Ralfa) presente en eosinofilso y basófilos. En un anticuerpo citotóxico. 

SINDROME DE HIPER IgD(HIDS) /DEFICIENCIA DE MEVALONATO QUINASA

 SINDROME DE HIPER IgD/DEFICIENCIA DE MEVALONATO QUINASA

Este es un sindrome periódico febril, autoinflamatorio, monogenico que se hereda en forma autosomico recesivo. Es por mutaciones en el gen que codifica la Mevalonato quinasa MVK que lleva a que haya cambios en la concentración o en la funcion de la MVK: Esto produce alteraciones en la via del colesterol y de los isoprenoides no esteroles. La enzima mevalonato quinasa transforma el acido mevalonico en acidofosfomevalonico, pero si la enzima MVK no funciona, se acumula el acido mevalonico que es precursor de colesterol, ubiquinona, hemo A y dolicol y por esto estos productos se encuentran bajos. 

La perdida de funcion de la MVK reduce la prenilacion de proteinas como la geranil geranil pirofosfato que se requiere para la activacion de Rho y por esto da el inflamosoma pirina. 

Se ha encontrado tambien una mutación con aumento de la función del STAT 1 (traductor de señales y activador de la rasncripacion 1) que juega un papel en la expresión fenotipica del HIDS

Inicia en general antes del año de vida con periodos febriles, exantemas,  dolor abdominal, diarrea, vómitos, artralgias, artritis, adenopatias, aftas, cefaleas. Cada ataque puede durar de 2 a 7 dias y se repiten cada 2 a 4 semanas.  Durante estos ataques hay escalofrios, palidez o cianosis y puede haber convulsiones febriles. Durante los ataques hay aumento de velocidad de sedimentacion, proteina C reactiva, Il6, Il1, TNF alfa. Algunos pacientes pueden tener aumento de IgA. El el HIDS solo hay excresión de aciduria mevalonica durante los ataques ya que durante la fiebre se inhibe la MVK.

La forma grave de la alteracion de la enzima MVK produce aciduria mevalónica, con acumulacion de acido mevalonico en tejidos y liquidos que se expresa desde edad temprana con retrazo del desarrollo, rasgos dismorficos, cataratas, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, anemia, malabsorcion, otros menos afectados tienen retrazo psicomotor, hipotonia, debilidad muscular, ataxia. Los rasgos dismórficos incluyen dolicocefalia, facies triangular, microcefalia, frente abombada, narinas antevertidas, orejas rotadas y de implantación baja y ojos oblicuos con pestañas largas. 

Existe hiperinmunoglobulimenia IgD, y raramente amiloidosis, contracturas articulares. 

Durante las crisis se hace tratamiento con esteroides y antiinflmatorios no esteroideos. Se han usado bloqueadores de Il1 beta como Anakinra y Canakinumab

PUSTULOSIS EXANTEMATICA GENERALIZADA AGUDA O AGEP

 

PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA GENERALIZADA AGUDA o AGEP

 

INTRODUCCION

Es una reacción adversa severa cutánea,  rara, causada en 62%  (1) a 90% de los casos por medicamentos. Tiene una expresión clínica típica de rápido inicio y unos hallazgos patológicos específicos. En la literatura médica se han utilizado otros términos como pustuloderma tóxico, rash pustular generalizado por medicamentos.

La revisión actual pretende dar a conocer la epidemiología, las causas, su expresión clínica, los diagnósticos diferenciales y su tratamiento.

 

EPIDEMILOGÍA

Se presenta en 1 a 5 casos por cada millón de personas por año, a cualquier edad y se presenta en ambos sexos (2) aunque algunas series de casos muestran predominio en hombres y otras en mujeres. La edad promedio de presentación también es variable.  (3) (4) (1) (5) (6) (7) La incidencia anual estimada en Israel fue de 0.35 casos/millón de habitantes/año y en la serie de 9 casos el 77.8% eran mujeres. (8)La causa del AGEP en general es por medicamentos aunque también se han reportado de causa desconocida (6). En Asia se encontró una diferencia estadística en la edad de inicio entre pacientes con AGEP por medicamentos 56.7 años vs AGEP no inducida por medicamentos 14.5 años y el antecedente de alergia a medicamentos fue más frecuente en los primeros. (1). Algunos pacientes pueden tener historia personal o familiar de psoriasis y en la serie de casos de la Clínica Mayo se encontró que el 86% tenían antecedente de alergia a medicamentos, y se encuentran otras comorbilidades como hipertensión, insuficiencia renal crónica, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipotiroidismo. (6)

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Se caracteriza por pústulas estériles pequeñas, no foliculares intraepidérmicas y subcorneales de inicio abrupto, con fiebre mayor de 38 grados y eritema edematoso confluente o rash escarlatiniforme.(9) Inicia frecuentemente en cara o en grandes pliegues como área axilar, submamaria para luego generalizarse. También puede iniciar en otros sitios como el abdomen(10)  tronco (11) o en manos y brazos (12) En ocasiones puede presentarse en áreas circunscritas o localizadas, usualmente la cara y recientemente se ha utilizado el término de ALEP para describir la pustulosis exantemática aguda localizada.  (13)(14) (15) (16). Hay reporte de un caso con presentación solo del hemicuerpo derecho. (17) Va con prurito o ardor. (18) El 25% de los casos pueden tener compromiso de palmas y plantas (3) y del 17% (3) al 20% de los casos presentan compromiso mucoso no erosivo, leve, principalmente oral aunque también puede ser  conjuntival (19) o genital y puede ser severo. (20) Se pueden presentar pústulas incluso en la lengua (21). El 33% presentan adenopatías cervicales (3). Aunque son raras, se pueden presentar púrpura ,especialmente en las piernas, (22) ampollas (23) , signo de Nikolsky (24) (25) o lesiones en Diana atípicas como en el Stevens-Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica. (2)  (26) (27) Se han reportado pacientes con compromiso sistémico con elevación de pruebas de función hepática y hepatomegalia incluso en forma prolongada (28), anemia (17), falla respiratoria aguda, hipotensión (29) (30), (31) (24) aumento de urea y creatinina (10) falla renal aguda (29)  colestasis (32)  compromiso medular y hasta en 17% de los casos puede existir compromiso de un órgano que no se asocia a la extensión del compromiso cutáneo ni a la presencia de compromiso mucoso ni a la presencia de signo de Nikolsky, pero se relacionó al mayor número de neutrófilos y al mayor aumento de la PCR. También puede existir falla multisistémica. Los casos más graves se asocian al test de provocación con amoxacilina. (4)

Algunos consideran que puede presentarse síndrome de sobreposición AGEP-Necrolisis epidérmica tóxica  (33)  (25)(34) con signo de Nikolsky positivo (4) (35)aunque otros autores consideran que las lesiones parecidas a la Necrolisis son por el número elevado de neutrófilos y que no existe la sobreposición. (30) En un estudio retrospectivo en Paris se encontró un síndrome de sobreposición en el 2.1% de los pacientes con enfermedades cutáneas severas por medicamentos, siendo un solo caso de AGEP mas DRESS.  (36) En los casos de sobreposición  AGEP-NET se presentan dos fases, la primera con lesiones típicas de AGEP seguida de una segunda fase en la cual hay fiebre persistente, malestar, desarrollo de lesiones en Diana, ampollas, exfoliación no pustular mas compatibles con NET. Los medicamentos implicados en el síndrome se sobreposición han sido hidroxicloroquina, ampicilina/sulbactam, (12) (37) (12). No se han reportado factores de riesgo para esta progresión.

Una forma rara de presentación de la AGEP es aquella fotoinducida que se presenta exclusivamente en áreas fotoexpuestas y los medicamentos implicados han sido norfloxacina, hidroxicloroquina, enoxacina y ciprofloxacina. (38). En pacientes con psoriasis el compromiso cutáneo de la AGEP no se presenta en las zonas de placas de psoriasis ni en su alrededor y a esta zona respetada se le puede considerar zona de Woronoff. (39)

La forma frustrada de AGEP es aquella en que existe la lesión cutánea pero sin los síntomas sistémicos y se reportó con allopurinol. (40)

El cuadro clínico inicia entre 1 a 21 días de iniciado el medicamento, siendo el período latente más corto para antibióticos, usualmente de un día. Para medios de contraste el inicio de síntomas es de 1, 2 y 3 días. (41) Estos períodos cortos de latencia también se pueden presentar en pacientes con antecedentes de  AGEP y que se vuelven a exponer al mismo medicamento causante inicial. (2) Períodos de latencia largos como 3 meses  (42) o 2 meses (43) y  hasta de un año se han asociado a malignidad subyacente. Por esto se ha propuesto que existen dos patrones temporales diferentes: Antibióticos un día(incluso durante el primer contacto) y los otros medicamentos en promedio 11 días.(44) Tiene en general un pronóstico favorable con una mortalidad del 0% (4) al 5%.

Luego  de iniciado el cuadro hay descamación puntiforme  y la enfermedad suele durar 15 días. Se reportó un caso de recidiva de las lesiones a las dos semanas de haber cedido el cuadro y sin reintroducción del medicamento implicado ni otro nuevo (45) y también se reportó un caso de AGEP por ceftriaxona mas recidiva al introducir cefepime (10) y un caso con darunavir con mejoría seguido de reaparición al recibir atazanavir. (31). Dos pacientes con antecedente de AGEP por gefitinib continuaron recibiéndolo sin aumento de la severidad de las pústulas (46) y a una paciente con AGEP por lapatinib se le reintrodujo el medicamento junto a prednisolona oral sin empeoramiento del cuadro (43). A diferencia de los anteriores, un paciente con AGEP por pemetrexed presentó recidiva de la sintomatología a pesar de recibir esteroides más el pemetrexed. (47) y otra paciente con AGEP por hidroxicloroquina con mejoría inicial con esteroides tuvo recaída al disminuir la dosis del esteroide.

En pacientes con psoriasis o psoriasis pustular de base, el inicio de un AGEP por medicamento (48)  puede ser difícil de identificar pero la biopsia aclara el diagnóstico.  (49)

 

CAUSAS

En general, los medicamentos son la principal causa de AGEP y cada vez se reportan nuevos fármacos implicados. En el estudio EUROSCAR se incluyeron 97 casos de AGEP y los medicamentos asociados más frecuentemente fueron pristinamicina, ampicilina/amoxacilina, quinolonas, hidroxicloroquina, sulfonamidas, terbinafina y diltiazem. (44) (45) Los antimicóticos como terbinafina se han asociado en múltiples casos tanto en adultos como en niños. (50)(51). Sidorff en el año 2014 reportó el listado de medicamentos e infecciones implicados desde 2007 a 2014 encontrando 95 causas. (52) Ejemplos de medicamentos implicados en la tabla número 1.

 

Tabla número 1. Ejemplos de medicamentos implicados en la Pustulosis Exantemática Aguda Generalizada

ANTIBIOTICOS	cotrimoxazol (53)	ceftriaxona (9)
	levofloxacina (16)	flucloxacilina (25)
	nifuroxazida (54)	meropenem (21)
	ertrapenem (55), (30)	doripenem (56)
	roxitromicina	isoniazida (48)
	dapsona (57)	Clindamicina (6)
	Amoxacilina (6)	Cefalexina (6)
AINES, ANALGESICOS Y OPIACEOS	ibuprofeno (58) (14) (59),  (60)	acetaminofén (61)
	bufexamac (62)	etoricoxib (22)
	piroxicam (63)	dextropropoxifeno (64)
ANTIMICOTICOS	fluconazol (23)
ANTIHTA	furosemida (65)	terazosina
	Diltiazem (6)
ANTICONVULSIVANTES	carbamazepina	fenitoina (3)
	lamotrigina  (34)	levetiracetam (66)
ESTEROIDES	budesonida (67)	betametasona
	prednisolona (68) (69)
MONOCLONALES	adalimumab (70)	etanercept (71)
	docetaxel (72)	lapatinib(43)
	imatinib(42)	pemetrexed (47)
	gefitinib (46)
OTROS	hidroxicloroquina (33)	pseudoefedrina
	antigripales(17)	dehidrocodeina fosfato(73)
	medios de contraste (41),	inhibidores de proteasas (31)
	icodextrina (74)	gliclazide (75)
	omeprazol,	sennosido
	benznidazole (76)	eritropoyetina, (77)
	glicazida (75)	Interleucina 2 (78),
	inmunoglobulina intravenosa (11)	medicinas naturales de contenido desconocido (79)
	azatioprina (80)	famotidina (35)
	hidroxicina (81)	pentoxifilina (82)
	bamifilina (83)	bleomicina (84)
	hidroxicloroquina (12)	isotretinoina(85)
	paroxetina (86)

 

Aunque los medicamentos son los más implicados en el inicio de la patología, se han reportado en la literatura otros desencadenantes no farmacológicos.

Se reportaron 4 casos de AGEP posterior  a la ingesta de pollo adobado con extracto de hiedra venenosa en pacientes con antecedente de dermatitis de contacto por esta planta. (87) Existen casos luego del contacto con mercurio (9) (88) o concomitantemente con infecciones por Coxsackie B4, Parvovirus B19, Chlamydia pneumoniae, E Coli, varicela (89) echinococcosis (90). Un reporte

de caso asoció el AGEP a poliarteritis nodosa. (29) En Túnez se reportaron 6 casos de ALEP que se presentaron en niños, en la  cara, durante la primavera y en un caso asociado al contacto con una planta Thapsia garnica y sugieren que alérgenos aerotransportados pueden desencadenar la sintomatología. (15) También se ha asociado a picaduras de araña Loxosceles reclusa. (91)  (92) En algunos casos no se han identificado medicamentos ni infecciones como desencadenantes. (93)

 

FISIOPATOLOGIA

En su patogénesis intervienen células T CD4 y CD8 específicas del medicamento que producen gran cantidad de interleucina 8/CXCL8 que activan y reclutan neutrófilos y le disminuyen su apoptosis. Hay liberación masiva de interleucinas proinflamatorias como IFN gamma, factor estimulante de colonias granulocito/macrófago (GM-CSF), IL5, RANTES. Las células CD4 que producen CXCL8 son principalmente ayudadoras con perfil Th1 que producen grandes niveles de IFN, TNFα, GM-CSF aunque algunas tienen perfil Th2 con secreción de IL4, IL5.  En sangre hay aumento de IL8, (61) IL 5, RANTES, TARC  y disminución de IL 6 (18) y también hay aumento de células TH 17, de células T INF γ positivas, de IL 17 y de IL 22. (61) Debido a que la IL17 y la IL22 estimulan los queratinocitos a que produzcan IL8, se acumulan así los neutrófilos.  (56) El factor de necrosis tumoral α (TNF) activa células dendríticas que liberan IL 23 e interferón Tipo I y este último estimula las células Th17 con la ayuda de quimerina (factor quimiotactico de células dendríticas plasmocitoides). La quimerina no se encontró aumentada en un paciente con AGEP y se sugiere que las células dendríticas plasmocitoides no intervienen en la patología de AGEP. (61)

Al comparar piel sana con piel de pacientes con AGEP se encontró que los neutrófilos y mastocitos en AGEP producen IL17A/F. (94)

Se ha propuesto que algunos casos de AGEP pueden estar asociados a mutaciones en IL36RN que codifica el antagonista del receptor de IL36 que en general produce disminución de este receptor (DITRA por sus siglas en inglés) y se asocia a psoriasis pustular generalizada en pacientes sin antecedente de psoriasis vulgar.  Esta mutación se asocia a aumento de IL6, IL8. IL1α e IL1β y TNF por parte de los queratinocitos. (73)

 

METODOS DIAGNÓSTICOS

1.    LABORATORIO

Hay leucocitosis con neutrofilia mayor de 7000, eosinofilia en el 30% de los casos (2), aumento de creatinina en 32%, hipocalemia en 73%,  hipoalbuminemia y aumento de transaminasas (13), anemia y aumento de VSG.(9) El conteo absoluto de neutrófilos y el aumento de la proteína C reactiva se asocian al compromiso sistémico. (4) Los cultivos de las pústulas son negativos al igual que los anticuerpos contra enterovirus, adenovirus, citomegalovirus, Epstein Barr, virus de hepatitis B y C, Mycoplasma pneumoniae, Parvovirus B19. (23)

 

2.    BIOPSIA

La biopsia reporta pústulas intraepidermicas o subcorneales espongiformes asociadas a uno o más de: edema de dermis, vasculitis, eosinófilos  perivasculares, necrosis focal de queratinocitos. Hay infiltrado perivascular dérmico leve e infiltrado intersticial mixto y no hay vasos sanguíneos dilatados ni tortuosos ni cambios de psoriasis como acantosis y papilomatosis. (2) Para poder diferenciar patologías,  la Dra Silvia Kardaun evalúa 29 casos de AGEP  y 19 de psoriasis pustular generalizada y encuentra que en AGEP las pústulas pueden estar en diferentes niveles pero principalmente son subcorneales o intraepidermicas, son ricas en neutrófilos, con células epidérmicas acantolíticas y 58% con eosinofilos. La mayoría espongiformes y en general no foliculares aunque el 26% son foliculares. Había abscesos tipo Munro en el 21% y macropustulas en el 40%, queratinocitos necróticos solitarios en el 88%, exocitosis neutrofílica en 91% y espongiosis en 100%, edema papilar usualmente discreto en 91%. Había infiltrado perivascular en dermis media y superficial de tipo mixto con neutrófilos en 100% y eosinofilos en 95% de casos. La mayoría de casos tenían extravasación de eritrocitos y leucocitoclasia,  paraqueratosis, y cambios en crestas interpapilares como elongación, fusión y clubbing. La tasa mitótica era generalmente menor de 1.5 por campo de amplio poder.  En la psoriasis las pústulas no contenían eosinofilos y tenían más queratinocitos lisados y había vasos sanguíneos tortuosos y dilatados con menor número de queratinocitos necróticos y menos eosinofilos dérmicos. El infiltrado era superficial perivascular y mononuclear. (5)

El reporte de 102 patologías de pacientes con AGEP definitivo o probable reportados en los estudios EuroSCAR y el RegiSCAR mostró también pústulas subcorneales, intraepidermicas , combinadas y usualmente contiguas, con 82% de los casos con pústulas grandes con más de 15 queratinocitos y pústulas foliculares en 23%. Los principales hallazgos en la epidermis fueron queratinocitos necróticos en 67% y necrosis segmentaria en 7%, espongiosis en 80%, exocitosis de neutrófilos en 77% y a nivel de la dermis los principales hallazgos fueron edema papilar en 88%, infiltrado mixto superficial en 100%, infiltrado intersticial en 93%, infiltrado dermis profunda en 95%,  que contenían neutrófilos en el 100% y eosinofilos en 81%.  En este estudio también se reportaron hallazgos típicos de psoriasis como abscesos de Munro 1%, paraqueratosis 62%, vasos sanguíneos dilatados y tortuosos en 16% y ausencia de capa granular en 3%.  Los hallazgos varían con el tiempo de evolución de las lesiones. (95)

 

3.    PRUEBAS DE PARCHE

La prueba de parche puede mostrar reacción frente al medicamento implicado y reacciones cruzadas con otros medicamentos de la misma familia farmacológica.(55) La eficacia de la prueba de parche  depende de la absorción percutánea del medicamento que depende del tamaño molecular, de la concentración, del balance lipofilico/hidrofilico del medicamento y del vehículo aplicado. Como en general estos aspectos no se conocen, lo usual es utilizar agua o vaselina como vehículo y con concentraciones al1%, 5% 10%, 20% o  30% del medicamento aunque con medios de contraste como ioxaglate, iomeprol, iopamidol, iodixanol, iohexol,  iobitridol se han realizado parches sin diluir. (41) Ejemplos de concentraciones de parches y medicamentos encontrados en la literatura médica se encuentran en la tabla número 2.

 

 

 

 

 

Tabla numero 2. Ejemplos de parches encontrados en la literatura médica

Vaselina al 1%	Amoxa/acido clavulánico Dexametasona Diclofenaco Dihidrocodeina Diltiazem Etoricoxib Prednisolona	(73) (45)
Vaselina al 5%	Amoxa/acido clavulánico benznidazol  Dihidrocodeina Diclofenaco Bufexamaco dextropropoxifeno, espiramicina, nifuroxazida paracetamol, aspirina, tenoxicam	(54)(28) (64)(62)
Vaselina al 10%	acetazolamida, Amoxacilina Amoxa/acido clavulánico Bamifilina bencilpenicilina, cefalotina, clindamicina Dihidrocodeina dimetilsulfóxido   ceftriaxona ertrapenem, etoricoxib Ketoprofeno levofloxacina meropenem propofol paracetamol	(54) (73) (76) (96) (83)
Vaselina al 20%	Amoxacilina claritromicina dextropropoxifeno, espiramicina, paracetamol, aspirina, tenoxicam	(73) (64)
Vaselina al 30%	acetazolamida,  Bleomicina cefalotina celecoxib  Dextrometorfano Etoricoxib, ertrapenem, Flucloxacina fluconazol nifuroxazida parecoxib bencilpenicilina cefalotina meropenem ertrapenem clindamicina acetazolamida levofloxacina ketoprofeno propofol paracetamol	(22)(88)(54) (84)
Agua al 1%	Enoxaparina, granisetron	(97)
Agua al 5%	Aspirina dextropropoxifeno Enoxaparina, espiramicina granisetron paracetamol tenoxicam	(64)(97)
Agua al 10%	Flucloxacina bencilpenicilina cefalotina meropenem ertrapenem clindamicina acetazolamida levofloxacina ketoprofeno propofol paracetamol	(55) (98)
Agua al 20%	dextropropoxifeno, espiramicina, paracetamol, aspirina, tenoxicam	(64).
Agua al 30%	Flucloxacina fluconazol bencilpenicilina cefalotina meropenem ertrapenem clindamicina acetazolamida levofloxacina ketoprofeno propofol paracetamol	(88) (55) (98)
Alcohol al 1%	betametasona, floucortolona, prednisona, metilprednisolona, hidrocortisona, beclometasona, flunisolide, budesonida, triamcinolona, mometasona, deflazacort, fluticasona, dexametasona	(67)

 

Otras concentraciones usadas para las pruebas de parche han sido codeína al 0.5% en vaselina, cloranfenicol 500mg/ml en agua (99),

Con dexametasona se ha realizado también al 0.4% diluida en agua, metilprednisolona al 1.6% en agua y con prednicarbato al 2.5% en vaselina y en agua. (68)

 

4.    PRUEBAS EPICUTÀNEAS E INTRADERMICAS

La prueba intradérmica se ha realizado con azetazolamida, levofloxacina, ketoprofeno, paracetamol, propofol diluida en solución salina 1/10 y 1/100 (98).

Con medios de contraste se realizó prueba intradérmica con dilución 1/10, y sin diluir, seguido al mes de la administración intravenosa de medio de contraste con pruebas negativas. (41) Con eritropoyetina en un caso de AGEP se realizaron pruebas cutáneas con dosis epicutaneas de 10.000 UI, más intradérmicas a diferentes concentraciones 100, 1000  y 10.000 UI a la vez que con darboepoyetina 0.4, 4 y 40 migrogramos. (77) Con itraconazol se realizó prueba intradérmica a 10 mg/ml. (18)

El test de provocación es poco usado por el riesgo de inducir una reacción de mayor severidad a la inicial. Con cloranfenicol se utilizó inyección intravenosa de 50 mg que equivale a 1/20 de la dosis produciendo reacción similar  a la reacción original (99)

 

5.    OTROS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

El  test de activación de basófilos con medición de CD63 con diferentes rangos de concentración del medicamento como por ejemplo Ibuprofeno que se ha usado 0.0125 y 6.25 microgm/ml mostrando una activación dosis dependiente. (58)

El test de transformación de linfocitos se considera positivo si el índice de estimulación es mayor de 1.8

Con Itraconazol se encontró que dosis 1000 y 500 microgm/ml eran inhibitorias de la respuesta de proliferación de células T mientras que con dosis menores la proliferación era dosis dependientes. (18)

El test del factor inhibidor de la migración de macrófagos MIF y el test de degranulación de mastocitos.

 

 

6.    ESCALAS DE PUNTUACIÓN Y CRITERIOS DIAGNOSTICOS

 

El  puntaje de validación de AGEP dado por el grupo de estudio Euroscar es el que más se utiliza e incluye la morfología, el curso de la enfermedad y la histología asi: (2)

 

MORFOLOGÍA
PUSTULAS	TIPICO +2	COMPATIBLE + 1	INSUFICIENTE 0
ERITEMA	TIPICO +2	COMPATIBLE + 1	INSUFICIENTE 0
PATRÓN DE DISTRIBUCIÓN	TIPICO +2	COMPATIBLE + 1	INSUFICIENTE 0
DESCAMACIÓN POSTPUSTULAR			NO O	SI +1
CURSO
COMPROMISO MEMBRANAS			NO 0	SI -2
INICIO AGUDO <10 DÍAS			NO -2	SI 0
RESOLUCIÓN < 15 DÍAS			NO -4	SI 0
FIEBRE >38			NO 0	SI +1
NEUTROFILOS 7000			NO 0	SI +1
HISTOLOGIA	NO REPRESENTATIVA 0	OTRA ENFERMEDAD -10	EXOCITOSIS PNN +1
	PUSTULAS SUBCORNEAL/ INTRAEPIDERMICAS Y EDEMA PAPILAR +3	PUSTULAS SUBCORNEAL/ INTRAEPIDERMICAS SIN EDEMA PAPILAR +2

 

La puntuación del AGEP de 0 = excluido, de 1 a 4= posible, de 5 a 7 =probable, y de 8 a 12 =definitiva.

Los criterios propuestos por Roujeau son 1) fiebre mayor de 38 grados, 2) pústulas no foliculares numerosas que aparecen sobre eritema diseminado que usualmente inician en cara y pliegues con o sin púrpura o lesiones en Diana. 3) neutrofilia mayor de 7.000. 4) evolución aguda con resolución de pústulas en menos de 15 días. 5) biopsia que muestra pústulas intraepidermicas o subcorneales asociadas a uno o más de: edema de dermis, vasculitis, eosinófilos  perivasculares, necrosis focal de queratinocitos

 

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

El diagnóstico diferencial debe hacerse con erupciones foliculares como foliculitis bacteriana, foliculitis por medicamentos(100)  forunculosis, erupción acneiforme, dermatitis de contacto pustular localizada, infecciones por dermatofitos,  pioderma vegetans, varicela, erupción variceliforme de Kaposi, síndrome de Sweet, impétigo, eccema impetiginizado, pemfigo foliáceo,  acropustulosis crónica infantil, erupción necrolítica migratoria de glucagonoma, síndrome de bypass de intestino, enfermedad de Behcet, síndrome de la piel escaldada. Estos son más fáciles de diferenciar debido a que son pústulas foliculares. (2)

 

Psoriasis pustular generalizada aguda von Zumbush (se ha postulado que la AGEP es una variante de esta) se acompaña de fiebre, neutropenia, manifestaciones sistémicas y  en el 90% de los casos va con compromiso hepático y colestasis. Su presentación clínica es recurrente.  El patrón de distribución de las pústulas es más generalizado y  tienen mayor duración. Los pacientes suelen  tener historia personal o familiar de psoriasis mientras que pocos tienen antecedentes de haber recibido medicamentos en forma reciente y alrededor del 30% presentan artritis. La biopsia ayuda a la diferenciación  (2) En pacientes con psoriasis pustular se han detectado mutaciones en el antagonista del receptor de IL36 (IL36RN), CARD14 (Caspase recruitment domain family member 14).

 

DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) con pústulas(101)  que se caracteriza más por un rash morbiliforme, con adenopatías,  fiebre, eosinofilia periférica y compromiso de órganos principalmente hígado, riñon.  

 

Enfermedad de Sneddon- Wilkinson que es una dermatosis pustular subcorneal con pústulas flácidas y formación de hipopion y con patrón de distribución circinado y de un inicio menos agudo que en AGEP. Al involucionar dejan escamo costras e hiperpigmentación. La erupción es simétrica y afecta abdomen bajo, región lumbosacra, parte superior de extremidades y grandes pliegues y en general respeta la cara, las manos y los pies. Afecta preferencialmente a  mujeres mayores de 40 años.  Esta enfermedad se asocia a paraproteinemia A, mieloma múltiple, gammopatia monoclonal, diabetes, pioderma gangrenoso, colagenopatías y enfermedades autoinmunes. En general no va asociada a síntomas sistémicos. Tiene exacerbaciones asociadas a stress, a la primavera. En algunos casos se encuentran depósitos de IgA intraepidermica por lo cual se ha denominado por algunos autores como Pustulosis IgA intraepidermica y pénfigo IgA que comprende la variedad dermatosis pustulosa subcórnea y la variedad dermatosis neutrofilica intraepidermica por IgA (IgA intraepidermicos contra desmocilinas I y II).  El tratamiento de la enfermedad de Sneddon- Wilkinson puede basarse en dapsona, etretinato, colchicina, esteropides, PUVA. (102)

 

Vasculitis necrotizante pustulosa es la formación de pústulas sobre la base de una vasculitis leucocitoclástica y la zona de presentación más frecuente de las pústulas es en el dorso de las manos. También puede ser inducida por medicamentos. (2)

 

Las dermatosis pustulares de la infancia que incluyen: 1) déficit del antagonista del receptor de IL1 (IL1RN) lo que produce un aumento de la IL1 α y de IL 1β. Los pacientes presentan pústulas después del nacimiento con periostitis y osteomielitis multifocales, elevación de reactantes de fase aguda con cultivos negativos.  2) CRMO Osteomielitis multifocal recurrente crónica, sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, osteítis. Es una enfermedad de origen inflamatorio de origen desconocido, con predominio en mujeres y con edad de presentación entre los 9 y 14 años. Los pacientes presentan pustulosis palmo plantar, pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet, dolor óseo, rigidez, edema articular. 3) Síndrome de Majeed que es una enfermedad inflamatoria causada por mutación en el gen de lipina 2 y se presenta con dermatosis neutrofilica, anemia congénita diseritropoyética, y osteomielitis multifocal recurrente crónica. (103)

Pustulosis aguda generalizada es una enfermedad postinfecciosa principalmente post estreptococo beta hemolítico del grupo A donde se ha propuesto que intervienen la formación de complejos inmunes y la producción de super antígenos bacterianos. En esta patología puede haber compromiso de mucosas, glomerulonefritis, artralgias pero en general tiene un curso auto limitado y una buena respuesta a antibióticos.

 

Pustulosis amicrobiana de los pliegues  que es una erupción con pústulas foliculares y no foliculares que tienen a confluir en placas eritematosas erosivas, de inicio súbito, recurrente, aséptica que compromete los pliegues cutáneos, el canal auditivo, cuero cabelludo, área genital y fosas nasales y en menor frecuencia en áreas interdigitales. Puede presentarse alopecia, paroniquia. Se presenta en pacientes con enfermedades autoinmunes principalmente lupus o en pacientes con compromiso inmunológico. También se ha relacionado al síndrome de Sharp, enfermedad celíaca, púrpura trombocitopénica, artritis reumatoidea, miastenia gravis,anemia eritroblástica. Se presenta en mujeres en edad reproductiva. Mejora con esteroides. (104) (105)

TRATAMIENTO

La enfermedad es autolimitada. Requiere retirar el medicamento implicado y dar tratamiento para el prurito y la inflamación. La hidratación de la piel es uno de los tópicos más importantes a considerar(96) por lo que se usan emolientes (45) En la serie de casos de Israel el 77.8% de los pacientes recibió solo terapia de soporte.  (8) Es frecuente el uso de antihistamínicos para tratamiento del prurito (84) (74)Se han utilizado esteroides venosos, (76)(24) (83) orales (46)(93) (61) (84) (57) (72) o tópicos(23) (98) (3) aunque se reportó que no existe  diferencia en la duración de la enfermedad ni de la fiebre con su uso. (1)También se ha usado mupirocina tópica más antihistamínicos orales y metotrexate en dosis única de 10 mg. (45) El metotrexate se puede usar en casos en los que el AGEP tiene una resolución lenta. En los casos de sobreposición con Necrolisis se han utilizado antagonsitas del  TNF alfa como infliximab a dosis única de 5 mg/kg con resolución completa en 6 a 14 días  (106) y etanercept 25 mg sc dos veces por semana  (107) o ciclosporina 3mg/kg (25) o a 5 mg/kg/día (108) o gammaglobulinas a 1 gm/kg/dia por 2 días.(12) También se ha usado nitrato de plata y bacitracina en caso de compromiso extenso de la superficie corporal(24) y etretinato en caso similar a varicela. (70)

Por la fisiopatología que implica a los neutrófilos se sugiere que la Dapsona a dosis de 100 a 150 mg/día puede ser de utilidad y debido a que la pentoxifilina inhibe la acción del TNF alfa, esta también puede usarse a dosis de 1 a 3 gm intravenosa. (109)

En un caso con diagnóstico inicial de enfermedad de Kawasaki se administró gammaglobulina intravenosa y el paciente tuvo resolución lenta de la fiebre, cediendo esta solo al día 11 de la enfermedad. (19)

 

Se reportó un protocolo de desensibilización a eritropoyetina de dos días para llegar a dosis terapéuticas de 2000 UI. El paciente fue premedicado la noche anterior y 30 minutos antes del comienzo con cetirizina 10 mg, ranitidina 150 mg, prednisolona 60 mg. Las dosis fueron administradas con una hora de intervalo así: primer día 100, 200, 400, 400 UI y el segundo día con una hora de intervalo 1000 y 1000 UI. Para continuar con 3000 UI dos veces por semana. (77)