Enfermedad del suero

Esta es una reacción alérgica mediada por complejos inmunes (tipo III) inicialmente descrita por Von Pirquet como un síndrome que resultaba de la administración de sueros heterólogos que servían como antitoxinas. Dado que ya no se utilizan sueros heterólogos, se presenta es una reacción similar a la enfermedad del suero (SSLR por sus siglas en inglés) con medicamentos como antibióticos betalactámicos principalmente cefaclor, ciprofloxacina, metronidazol, estreptomicina, sulfas, minociclina, estreptomicina, alopurinol, carbamazepina, hidantoina, tiouracilo, AINES, anticuerpos monoclonales, antineoplásicos y otros. Con los anticuerpos monoclonales murínicos era muy frecuente la enfermedad del suero y dado que los humanos desarrollaban rápidamente anticuerpos frente a estos, los medicamentos perdían rápidamente la efectividad. La tecnología permitió desarrollar anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados que son menos inmunogénicos, inducen menos toxicidad durante la infusión, son más efectivos y mejor tolerados. Durante el tratamiento con infliximab se producen anticuerpos anti Infliximab en el 13% de los pacientes. Lo que aumenta el riesgo de reacciones frente a un nuevo ciclo. El abciximab para síndromes coronarios, el trastuzumab para cáncer de mama, el rituximab para linfomas también se asocian a enfermedad del suero.

Luego de la administración del medicamento existe un período de latencia de días a semanas seguido de fiebre, erupción cutánea, edema, artralgias y linfadenopatía. El compromiso cutáneo puede ser eritematoso, morbiliforme aunque frecuentemente es tipo urticaria. Las artralgias comprometen múltiples articulaciones y en ocasiones hay derrame articular. También se presentan con escalofríos, malestar general, dolor articular y óseo, dolor de pared del tórax, náusea, vómito, dolor abdominal, disfagia, entumecimiento de extremidades y debilidad, mialgias, cefalea, estornudos, tos, disnea, melenas, edema facial, de manos y labios, prurito.
En la fase aguda no hay ningún examen patognomónico de laboratorio y se pueden presentar leucocitosis o leucopenia, hematuria, proteinuria y hemoglobinuria, velocidad de sedimentación normal, elevada o baja, plasmocitosis en el extendido de sangre periférica. Las transaminasas y la creatinina pueden estar transitoriamente elevadas. Hay complejos inmunes antes de la aparición de los síntomas. Hay disminución de C3 y C4 pero retornan a valores normales muy rápidamente.

El tratamiento se realiza con analgésicos, antihistamínicos y en casos severos con esteroides y otros agentes inmunosupresores.

SINDROME DE GLEICH

Se conoce también como EAE: Síndrome de angioedema episódico asociado a eosinofilia. Este síndrome poco frecuente de caracteristicas benignas se caracteriza por angioedema recurrente con urticaria, fiebre y ganancia de peso, con eosinofilia y leucocitosis y con aumento de los niveles séricos de IgM y sin compromiso de órganos internos. La ganancia de peso se debe a retención de líquido súbita que puede aumentar súbitamente 10 a 20% del peso.

Durante un ataque agudo hay aumento de eosinófilos, proteína catiónica del eosinófilo. Hay aumento de IL6 en sangre y su pico coincide con el pico de eosinofilia. El aumento de IL6 puede estar relacionado a un aumento de su producción por parte de los monocitos y células endoteliales posiblemente mediado por sustancias del eosinófilo.

El tratamiento se realiza con esteroides sistémicos.

Hay una forma no episódica de angioedema, descrita en Japón, que se asocia a hipereosinofilia que se presenta en mujeres jóvenes, con edema principalmente de miembros inferiores y dolor, sin fiebre y sin aumento de peso que se resuleve sin recurrir (NEAE = tipo no episódico del angioedema con eosinofilia). Tiene tendencia a ocurrir en otoño, algunos pacientes con artritis y sin urticaria, aumento de LDL sérica. Tiene remisión espontánea frecuentemente. Se da tratamiento con antialérgicos.

AGEP: PUSTULOSIS EXANTEMATICA GENERALIZADA AGUDA

Es una reacción adversa severa cutánea, rara que se presenta en 1 a 5 casos por cada millón de personas por año. Se presenta a cualquier edad aunque es más frecuente en personas adultas y es más frecuente en mujeres que en hombres.

Clinica
Se caracteriza por pústulas estériles pequeñas, no foliculares intraepidérmicas y subcorneales de inicio abrupto, con fiebre mayor de 38 grados y eritema edematoso confluente. La distribución de las pústulas tiene predilección por los grandes pliegues o es diseminada. El 20% de los casos presenta compromiso mucoso no erosivo, leve, principalmente oral. Aunque son raras, se pueden presentar edema de la cara, púrpura, ampollas o lesiones en Diana. Puede existir un síndrome de sobreposición con Necrolisis epidérmica tóxica y recientemente se acuñó el término de ALEP para describir la pustulosis exantemática localizada aguda. En la literatura médica se han utilizado otros términos como pustuloderma tóxico, rash pustular por medicamentos para describir una enfermedad similar. Inicia entre 2 a 21 días de iniciado el medicamento, siendo el período latente más corto para las sulfas que para los otros medicamentos. Períodos de latencia hasta de un año se han asociado a malignidad subyacente. Luego de 2 semanas de iniciado el cuadro hay descamación puntiforme. El episodio puede durar 15 días. Tiene en general un pronóstico favorable con una mortalidad menor del 5%. Hay leucocitosis con neutrofilia mayor de 7000.

Causas

Se produce en más del 90% de los casos por antibióticos siendo los principales los macrólidos, hidroxicloroquina, betalactámicos (ampicilina/sulbactam), carbamazepina, fenitoina, nifedipina, diltiazem, quinolonas (ciprofloxacina), terbinafina, itraconazol. Otros menos asociados son los esteroides, los antiinflamatorios tipo oxicams, pseudoefedrina, terazosina, omeprazol, sennosido y antiepilépticos. También se ha presentado luego del contacto con mercurio, bufexamaco (AINE) o concomitantemente con infecciones por Coxsackie B4, Parvovirus B19, Chlamydia pneumoniae, E Coli.

En su patogénesis intervienen células T CD4 y CD8 específicas del medicamento que producen gran cantidad de interleucina 8/CXCL8 que activan y reclutan neutrófilos. Hay liberación masiva de interleucinas proinflamatorias como IFN gamma, factor estimulante de colonias granulocito/macrófago (GM-CSF), IL5, RANTES. Las células CD4 que producen CXCL8 son principalmente ayudadoras con perfil Th1 que producen grandes niveles de IFN, TNFα, GM-CSF aunque algunas tienen perfil Th2 con secreción de IL4, IL5. Las células T producen factores que disminuyen la apoptosis de los neutrófilos.
Existe el puntaje de validación de AGEP dado por el grupo de estudio Euroscar.
La prueba de parche puede mostrar reacción frente al medicamento implicado.
El diagnóstico diferencial debe hacerse con psoriasis pustular (se ha postulado que la AGEP es una variante de esta) DRESS con pústulas (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), erupciones pustulares de la infancia.

Tratamiento
La enfermedad es autolimitada. Requiere retirar el medicamento implicado. Se han utilizado esteroides venosos, orales o tópicos sin diferencia en la duración de la enfermedad. En los casos de sobreposición con Necrolisis se ha utilizado infliximab (antagonista TNF alfa) con resolución completa en 6 a 14 días.

INTOLERANCIA A ANALGÉSICOS DE INICIO EN LA INFANCIA: UN MARCADOR PARA ASMA BRONQUIAL EN LA ADULTEZ?

Begùm Ergan Arsava et all. Respiratory Medicine 2008;102:1011-1014

OBJETIVO: Determinar las características de la intolerancia a AINES de inicio en la infancia y evaluar si esta es un factor de riesgo para asma en el adulto.

MÉTODO: se evaluaron en forma retrospectiva todos los pacientes con diagnóstico de intolerancia a AINES de la unidad de alergia de la Universidad de Hacettepe entre el 1 de enero de 1991 y el 31 de julio del 2004. Debían tener reacción entre 20 minutos y 180 minutos con al menos dos AINES. Reacciones tipo angioedema, urticaria, obstrucción nasal, rinitis, broncoespasmo o anafilaxia antes de los 18 años. Se obtuvieron datos de edad de inicio, medicamentos implicados, tipo de reacción, atopia, alergia a antibióticos, alergia a metales, dermografismo, historia familiar de atopia, asma e intolernacia a AINES. Se definió como atopia a la presencia de prick postivo frente a Der p, Phl p, olivo, artemisa, Parietaria, avellana, betula verrucosa, perro, gato, caballo, alternaría, cladosporium, aspergillus, cucaracha, abeja, vespula. Los pacientes se dividían en los que tenían o no asma.

RESULTADOS: de 729 pacientes con intolerancia a AINES, 50 tenían el inicio antes de 18 años(6.8%). 34 niñas y 16 niños, relación mujer/hombre 2:1. El 48% (24 pacientes) tenían rinitis al inicio, 5 tenían poliposis nasal (10%). De los riníticos el 71% también tenían asma. De los 50 niños, 20 tenían asma (40%) y en 12 inició antes de los 18 años y en 8 inició luego de los 18 años. La edad promedio de inicio del asma fue de 18.6 años ±9 años y fue menor en hombres que en mujeres. (14.3 ±9.5 vs 20.5±9.5 años). El inicio del asma fue más tarde que el inicio de la rinitis y la intolerancia a AINES. La atopia fue significativamente más frecuente en asmáticos que en no asmáticos.
El 68% eran intolerantes a Aspirina
32% eran intolerantes a otros así:
8% a dipirona
6% a acetaminofen
18% a más de un AINE
La edad promedio de inicio de la intolerancia era de 13.2±4 años y las reacciones más frecuentes fueron:
angioedema en 64%
Edema periorbital 34%
Urticaria aguda: 60%
Broncoespasmo: 26%
Obstrucción nasal y rinitis: 12%.
La obstrucción nasal y la rinitis fueron significativamente más frecuentes en asmáticos. P<0.01 y p<0.05 y la urticaria fue más común en pacientes sin asma.
Para ofrecer un medicamento alternativo se realizó TPO a 32 pacientes y 9 fueron positivas. 2 pacientes reaccionaron con aspirina, 5 con meloxicam, uno con nimesulida y uno con piroxicam.

DISCUSIÓN: De todos los pacientes con intolerancia a AINES, el .8% inicia antes de los 18 años. La rinitis y la intolerancia a AINES en niños inician en promedio 5 años antes que el asma a diferencia de los adultos en que el asma va antes que la intolerancia. Basados en las características de los pacientes estos se pueden dividir en los que hacen respuesta frente al AINE solo respiratoria (asma/rinitis) o los que hacen respuesta dermatológica (urticaria/angioedema). Los síntomas respiratorios fueron más comunes en los asmáticos.
La prevalencia de poliposis nasal fue del 10% y en otros estudios aparece en el 31% al 71%. LA prevalencia de historia familiar de intolerancia a AINEs es del 34% contra solo el 6% en otros estudios.
La intolernacia a los Aines que se pensaba una patología de adultos, también se presenta en niños y puede tener diferentes patrones de secuencia.

CONCLUSIÓN: Este estudio muestra que la intolerancia a AINES en los menores de 18 años puede ser un factor de riesgo para desarrollar asma en la adultez.

TOLERABILIDAD A NABUMETONE Y MELOXICAM EN PACIENTES CON INTOLERNACIA A AINES

Alicia Prieto et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:960-964

OBJETIVO: evaluar la tolerancia a nabumetone y meloxicam en pacientes con intolerancia a AINES

MÉTODO: Evalúan 70 pacientes con intolerancia a AINES. 37 mujeres y 33 hombres con edad promedio de 43.4 años (19 a 75 años) con historia de haber presentado síntomas con al menos 2 AINES de diferentes grupos. Se confirmó con TPO doble ciego en 36 pacientes con otro AINE diferente a los implicados y se hizo con aspirina, ketoprofeno o indometacina. Se clasificaron en 2 grupos.
Grupo A: con historia de asma y respuesta respiratoria frente al AINE. 30 pacientes
Grupo B: con síntomas cutáneos frente a AINE. 40 pacientes
El Test de provocación simple ciego con Nabumetona se hizo así: dosis cada 2 horas en los 70 pacientes
Día 1: placebo 2 dosis con 2 horas de intervalo
Día 2: 250 mg y luego 500 mg
Día 3. 1gm
Día 4: 2 gm solo en 11 pacientes
Test de provocación con Meloxicam: en 51 pacientes
Día 1: placebo 2 dosis con 2 horas de intervalo
Día 2: 3.75 y 7.5 mg
Día 3: 15 mg
Se considera positivo el prurito, habones, eritema, angioedema, disfonía, congestión nasal, rinorrea, tos, sibilancias, disnea, disminución del pico flujo más del 15%.

RESULTADOS:
66 de 70 pacientes toleraron 1 gm de nabumetona. (94.3%)
Un paciente con asma presentó tos y opresión torácica con 250 mg.
Tres pacientes reaccionaron con un gm,
uno con prurito oculonasal, lagrimeo y estornudo
otro con eritema facial y un habón
otro con urticaria facial, disfonía y disfagia.
En los que se recibieron 2 gm, la tolerancia fue de 83.6% en asmáticos y del 88% en reactores cutáneos. 6 pacientes presentaron urticaria, 6 edema palpebral, 3 síntomas nasales o bronquiales.
De los 51 pacientes que recibieron meloxicam 49 toleraron 15 mg (96.1%). Un asmático presentó rinitis y broncoespasmo con 3.5mg y el otro tenía historia de urticaria y angioedema con el meloxicam previamente.

DISCUSIÓN: La nabumetona es una prodroga de la clase 2,6 alkanona naftil disustituida que se metaboliza en el hígado a su metabolito activo 6 metoxi 2 acído naftilacético. La dosis óptima es un gm al día pero si persisten los síntomas se puede dar 1 gm adicional. El meloxicam pertenece a los oxicam y su dosis es de 7.5 a 15 mg al día.
En el estudio de Confino-Cohen y Goldberg se evaluaron 24 pacientes con intolerancia a al menos 2 AINES, ninguno tenía asma y recibieron 1 gm de nabumetona en una sola dosis. 23 la toleraron y uno tuvo urticaria en parpado. Con el meloxicam los estudios previos muestran buena tolerancia a 7.5 mg pero Gala y Fernandez demostraron tolernacia a 22.5mg en el 100%

CONCLUSIÓN: el estudio muestra un alto porcentaje de tolerabilidad a dosis máximas terapéuticas de nabumetona 94.3% y meloxicam 96.1% en pacientes con intolerancia a AINES.