PRUEBA DE CUBO DE HIELO POSITIVA

La prueba del cubo de hielo se realiza para clasificar la urticaria por frio. Se inicia aplicando el cubo sobre la piel por 5 minutos. Se deja calentar la piel para realizar la lectura. En caso de ser positiva se aplica cada vez un minuto menos para determianr la sensibilidad del paciente a la exposición. Se sabe que se se presenta habón con menos de 3 minutos de exposición el riesgo del paciente es mayor a presentar reacciones severas si se expone a ambientes frios como piscinas, lagos, cahrcos etc.. Si la prueba da negativa con 5 minutos cada vez se aumenta 1 minuto hasta llegar a 10 minutos. En caso de ser negativa a los 10 minutos se considera una urticaria por fria atípica.

De esta forma existen dos clases de urticaria por frio según la prueba del cubo de hielo:

1. Urticaria por frio típica: con prueba de cubo de hielo positiva.

2. Urticaria por frio atípica con prueba de cubo de hielo negativa.

SE JUSTIFICA REMITIR PACIENTES ATÓPICOS O CON HISTORIA DE ALERGIA A MEDICAMENTOS PARA PRUEBAS CON ANESTÉSICOS LOCALES (AL).

Viktorija Ederljic, Igor Francetic et al
Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009;31(3): 177-182

INTRODUCCIÓN: menos del 1% de las reacciones a anestésicos locales son mediadas inmunológicamente. Las reacciones adversas se pueden deber a toxicidad aguda, reacciones psicomotoras, las propiedades farmacológicas o la presencia de sustancias como epinefrina, preservativos, parabenos, metabisulfitos. La mayoría de las reacciones se reportan con los que tienen una estructura ester para amino benzoico como benzocaina, procaina, tetracaina, cloroprocaina, butetamina, butacaina. Las reacciones de hipersensibilidad al grupo amida son más raras. En este grupo están lidocaína, mepivacaina, prilocaina, bupivacaina, fenocaina, dibucaina, etidocaina. Es poco probable que exista reactividad cruzada entre estos grupos.

OBJETIVO: evaluar si es apropiado realizar pruebas de alergia a anestésicos locales en individuos atópicos o con historia de reacciones a otros medicamentos. Nuestra hipótesis es que el antecedente de atopia o de reacción con otros medicamentos no se relaciona al riesgo de tener alergia a anestésicos locales.

MÉTODO: se analizan en forma retrospectiva 112 historias de pacientes remitidos al hospital Universitario de Zagreb por sospecha de reacción inmediata por AL desde 1996 a 2005. Cada paciente se le llenó un cuestionario con datos demográficos, historia de atopia, de reacciones con medicamentos y de alergia a alimentos. A los pacientes se les realizó test intradérmico con diluciones 1:10 simple ciego con 0.04ml y se monitorizan a los 0, 30, 60, 90 minutos posteriores. Se considera positivo si el diámetro inicial aumenta a los 20 minutos más de 3 mm. Todos los casos con anestésicos del grupo amida sin adrenalina. Si se conocía el AL implicado, se hacía con otro diferente. En personas sin antecedente de reacciones se usaba también un amida como mepivacaina, bupivacaina, lidocaína, articaina. En casos de test positivo se evaluaba otra. Si el ID era negativo, como tiene buen valor predictivo negativo, no se realizaba nada más. Se evaluaron las reacciones tardías hasta 24 horas. No se realiza parche.

RESULTADOS: 58 pacientes fueron remitidos por historia de reacción con anestésicos (51.8%), 51 por historia de alergia a otros medicamentos (45.5%) y 3 por atopia. 24 de 43 pacientes (58.2%) se consideraron con historias probables de reacción inmunológica (rash, angioedema, anafilaxia), 12 de 43 (27.9%) se consideraron reacciones psicomotoras y 6 de 43 (13.9%) se consideraron reacciones tóxicas. 11 de 112 pacientes (9.8%) tuvieron test ID positivos. Un paciente presentó urticaria a las 8 horas y un paciente tuvo aumento de PA y opresión torácica. En todos los pacientes se encontró alternativo excepto en uno que se le recomendó usar el anestésico con esteroide y premedicarlo con antihistamínico. El impacto clínico de la historia no se pudo determinar dado que los pacientes se evaluaron con un anestésico alternativo y no con el implicado. Un paciente tenía historia de anafilaxia pero se pudo explicar por síntomas vasomotores. No se tuvo historia médica detallada en 16 pacientes. El tiempo promedio entre la reacción y la evaluación fueron 5 años.
Los anestésicos utilizados fueron lidocaína en 60 pacientes (53.6%), articaina en 33 (29.5%), bupivacaina en 22 (19.6%), mepivacaina 2 pacientes (1.8%). 15 pacientes (13.4%) fueron evaluados con el anestésico implicado debido a historia incompatible de reacción alérgica. LA hipersensibilidad a lidocaína solo se comprobó en uno de estos apcientes. En el grupo con pruebas positivas 10 de 11 eran mujeres (90.9%) y en el grupo con pruebas negativas 78 de 101 eran mujeres (77.2%). La edad promedio en los grupos fue de 49.9 años en el positivo y de 43.9 en el negativo. No hubo diferencia en los antecedentes de atopia, enfermedades autoinmunes ni de historia de reacción con otros medicamentos entre los grupos positivos y negativos a AL, pero la prevalencia de los factores de riesgo fue mayor en los positivos. La excepción a esto fue la historia de reacciones con otros medicamentos que fue mayor en los pacientes con resultados negativos. Entre los positivos y negativos no hubo diferencia en los niveles de IgE ni de eosinófilos. La prevalencia de atopia fue 4 de 11 pacientes con test positivos (36.4) vs 21 de 101 con test negativos (20.8%). En los pacientes con pruebas negativas 78 de 101 tenían historia de reacción a otros medicamentos (77.2%) y solo 6 de 11 (54.6%) pacientes con pruebas positivas a AL. La diferencia no fue significativa.

DISCUSIÓN: de acuerdo a nuestros resultados no está justificado realizar test cutáneos con anestésicos locales en pacientes con solo historia de alergia a otros medicamentos ni en solo atópicos dado que no se encuentra un aumento de la frecuencia de alergia a anestésicos locales en estos grupos. Recomendamos solo hacer pruebas de AL en aquellos con historia de reacción con AL. En estudios previos se encontró que había muchos falsos positivos usando el anestésico sin diluir, pero esto se disminuye usando diluciones 1/10 y 1/100. La proporción de falsos positivos con ID diluidos es del 10 al 36%. No confirmamos los ID negativos con un test subcutáneo dado que es muy conocido la poca reacción en in subcutáneo luego de un ID negativo. Todos los pacientes con un ID positivo a un anestésico tuvieron otro alternativo negativo. En aquellos con ID negativo con un anestésico se les dijo que ese era seguro. El hecho de no hacer test de provocación subcutáneo puede ser visto como un a limitación. El tiempo entre la reacción y las pruebas de 5 años puede ser otro limitante dado que las IgE tienden a disminuir en el tiempo pero dado que los test intradérmicos son altamente confiables, se pueden usar los resultados para ofrecerle al médico un AL alternativo. La historia de reacción con anestésicos locales no aumenta la probabilidad de dar positivo en las pruebas pero esto se explica porque aquí no se evaluó el anestésico implicado. La historia de enfermedad autoinmune no aumenta el riesgo de dar test positivos con anestésicos locales.

CONCLUSIÓN: creemos que hemos comprobado que la alergia a los anestésicos locales es rara. A pesar de que hasta el 30% de nuestros pacientes positivos pueden tener un ID falso positivo, nosotros pudimos dar un alternativo en todos menos en uno. Los pacientes con historia de atopia, alergia a otros medicamentos, enfermedades autoinmunes e historia de alergia a anestésicos locales NO tienen mayor riesgo de dar positivo en los test cutáneos con anestésicos locales.

EUROSCAR

Maja Mockenhaupt et all. Journal of Investigative Dermatology 2008;128:35-44

OBJETIVO: Se diseñó como un estudio multicentrico internacional con el fin de hacer seguimiento de medicamentos y evaluar los riesgos para Stevens Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica de estos basados en una metodología de casos y control.

DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN: Se hizo en 6 países: Austria, Francia, Alemania, Israel, Italia, Holanda desde abril1997 hasta diciembre de 2001. Con 1800 hospitales con población cubierta de 100 millones de individuos. Solo se incluyen pacientes que ingresan a los hospitales con el diagnóstico y no lo que lo desarrollan estando hospitalizados. Por cada caso se tomaron 3 controles de los pacientes hospitalizados por otras causas diferentes a complicaciones de enfermedades crónicas y con menos de 2 semanas de hospitalización. Se llena un cuestionario para todos. Hay fotos del 93% de los casos, histología en el 75%. Los pacientes se consideraban expuestos si antes del día índice había consumo del medicamento 7 días antes. Para los medicamentos con vidas medias largas como oxicam y allopurinol el tiempo se extendió a 14 días y para fenobarbital a 21 días. De 513 casos potenciales se aceptaron 379 casos iniciados en la comunidad y 1505 controles y de estos se descartaron varios porque un entrevistador hizo mal las cosas, Quedaron 326 casos y 838 controles. Los casos tenía edades de 6 a 95 años (media 50 años), 134 con SJS, 136 con overlap, 109 con TEN. Mujeres eran 234 (62%). De Alemania eran 174, de Francia 130 y 75 de otros países.
Para el análisis multivariable se evaluó edad, sexo, país, cáncer reciente, radioterapia reciente, HIV, enfermedad del colágeno, exposición a medicamentos altamente sospechosos (allopurinol, sulfas antibióticos, CMZ, lamotrigina, nevirapina, oxicams, fenobarbital, fenitoina) o a sospechosos (penicilinas, tetraciclina, quinolonas, cefalosporinas, macrolidos, diflofenaco, otros aines relacionados, corticosteroides, acetaminofen, pirazolonas, ácido salicílico).
Para los medicamentos altamente usados hubo muchos casos y controles para garantizar el análisis multivariable pero para los medicamentos altamente sospechosos los controles fueron pocos y si había menos de 3 controles expuestos no se hacía el análisis multivariable. Si el riesgo univariable es menor de 15% el análisis multivariable puede no cambiar sustancialmente el riesgo.
93% tenían lesiones de al menos una mucosa
22% de mortalidad a 6 semanas
6.6% de los casos con HIV vs 0.2% de controles con RR: 12
7.1% con enfermedades del colágeno vs 6.5% de los controles con RR: 2.2
10.6% con cáncer reciente vs 1.5% de los controles con RR: 2.7
4.2% con radioterapia reciente vs 0.5% de los controles con RR: 2.1
43.5% con infección aguda en las últimas 4 semanas vs 24.7% con RR: 1.7
En menos del 20% de los casos un medicamento de alto riesgo se consumió con otro de alto riesgo.
De los medicamentos recientemente introducidos dos se relacionaron fuertemente con SJS/TEN: lamotrigina y nevirapina. El 60% de los pacientes con medicamentos sin riesgo al mismo tiempo tomaban medicamentos de alto riesgo.
De los antidepresivos la sertralina y la fluoxetina se relacionaron a SJS/TEN. Con sertralina hay un mvRR: 11 pero el poder estadístico es poco por el poco número de pacientes. Con la flouxetina no hubo evidencia de riesgo. El pantoprazol también se asoció pero sin un patrón claro de altamente sospechoso. No se asociaron los otros inhibidores de bomba de protones. No hubo riesgo con las estatinas. Para otros medicamentos previamente asociados como terbinafina, fluconazol, COX2, leflunomida el número de casos y controles expuestos fue muy bajo como para estimar el riesgo.
La mayoría de los medicamentos altamente sospechosos se toman por largos periodos. De los casos expuestos a estos medicamentos, del 85% al 100% iniciaron el tratamiento menos de 8 semanas antes de la reacción. El tiempo de latencia media entre el inicio del medicamento y el día índice fue de 15 día para carbamazepina, 24 días para fenitoina, 17 días para fenobarbital, 20 días para allopurinol, mas de 30 semanas para ácido valproico, IECAS y calcioantagonistas. De los casos, 56 de los 66 eran nuevos usuarios de allopurinol mientras que de los controles solo 1 de 27 era nuevo usuario. Por esto el RR univariable de SJS/NET con allopurinol para nuevos usuarios es de 261 vs RR multivariable para usuarios antiguos de 0.9. Con allopurinol no existe riesgo luego de 8 semanas.
Para acetaminofen existe un mvRR: 1.9, pero este riesgo se disminuye a 0.8 cuando se toman solo aquellos pacientes que tomaron el acetaminofen al menos 4 días antes del día índice. Esto refleja un patrón peculiar en los casos expuestos iniciándolo usualmente menos de 4 días antes del día índice.
El tramadol tiene un alto uvRR de 28 si uso nuevo reciente pero tiene un alto porcentaje de comedicación con medicamentos altamente sospechosos (57%) lo que confunde.
Muchos de los casos estuvieron expuestos a corticosteroides antes del inicio del SJS/TEN 14.8% vs 2.1% de los controles, pero el 55% estuvieron también expuestos a medicamentos altamente sospechosos. El mvRR para los esteroides solos es de 5.1 y si es con otros medicamentos concomitantemente es de 4.5. El uvRR si es exposición menor de 8 semanas es de 26 pero si tienen otros medicamentos es de 17. Con dexametasona el uvRR es de >20 si el inicio es antes de 8 semanas de iniciada la reacción. Con prednisona el uvRR es de 17 si inicio antes de 8 semanas.
No se asociaron a riesgo detectable de SJS/TEN: los diuréticos y antidiabéticos tipo sulfonamida.
En los análisis univariados se detectó asociación estadísticamente significativa para 22 medicamentos pero no así en el análisis multivariado por el uso concomitante de otros medicamentos altamente sospechososo o uso por largo tiempo. Muchos de los antirretrovirales eran de este tipo.

DISCUSIÓN: En este estudio se agregaron dos medicamentos con alta probabilidad de causar SJS/TEN. La nevirapina y la lamotrigina. El pantoprazol se asoció en el uvRR pero no en el multivariable por el uso concomitante de otros medicamentos altamente sospechosos. La terbinafina y el fluconazaol se habían asociado a SJS/TEN pero dado los pocos casos en este estudio no pudieron estimar el riesgo. No se asociaron las estatinas ni los antidiuréticos ni antidiabéticos. Al evaluar la duración del tratamiento de los medicamentos altamente sospechosos se encontró que el riesgo se da con el inicio reciente de este. Con allopurinol el riesgo se da entre los 4 días y los 28 días. Con el ácido valproico se perdió el riesgo luego del análisis multivariable y por los resultados de este estudio no se debe catalogar como medicamento de riesgo. Los oxicams se asociaron a alto riesgo mientras que los derivados del ácido acético tuvieron bajo riesgo mientras que no hubo riesgo con los derivados del ácido propiónico como el ibuprofeno. Con COX2 solo hubo un caso por lo que se sugiere que no están asociados con riesgo. Para el acetaminofen, aines, tramadol, nimesulida al analizar multivariables la relación se pierde. Este estudio confirma que muchos de los pacientes tomaban esteroides principalmente dexametasona en casos de tumores y con antidepresivos y a pesar que el riesgo relativo multivariable no es elevado este persiste cuando solo se analizan pacientes sin uso concomitante de medicamentos altamente sospechosos. El análisis mostró que no se utilizaron para síntomas prodrómicos de de SJS/TEN. Por los pocos casos no pudimos evaluar la interacción de dexametasona con antidepresivos y no podemos concluir que sean una causa directa de SJS/TEN o un factor de riesgo al modificar el sistema inmune o un confundidor.

CAMBIOS EPITELIALES EN VÍA AÉREA EN FUMADORES PERO NO EN EXFUMADORES CON ASMA

Martine Broekema et all. Am J Respir Crit Care Med 2009;180: 1170-1178

OBJETIVO: investigar el proceso patológico subyacente en el deterioro inducido por cigarrillos en asma. Dan la hipótesis de que el fumar afecta el asma al aumentar la inflamación bronquial y el remodelamiento.

MÉTODO: se incluyen 147 asmáticos: 66 nunca fumadores, 46 exfumadores (dejaron de fumar por al menos un año, fumaron al menos 20 paquetes o 360 gm de tabaco en la vida o un cigarrillo por día por un año o un tabaco por semana por un año) y 35 fumadores actuales. Se les hace función pulmonar, HRB a histamina y/o adenosina 5 monofosfato, inducción de esputo y broncoscopia y biopsia. Excluyen: si VEF1 <6.2lt,>

Para determinar los síntomas inducidos por cigarrillo deben llenar un cuestionario de EPOC con preguntas: ¿En la última semana con qué frecuencia sintió falta de aire realizando actividades y presentó flema? RptaS de 0 a 6. La reversibilidad en la espirometría se determinó con 400 microgm de salbutamol. Se determinó las concentraciones de óxido nítrico exhalado y alveolar y bronquial. Se determinó la atopia por ImmunoCAP.

En esputo también se determina la elastasa de neutrófilos, la histamina y la proteína catiónica del eosinófilo. Se toman biopsias de bronquio principal y de divisiones segmentarias y se les determina la presencia de células T, peroxidasa de eosinófilos, triptasa, macrófagos, elastasa de neutrófilos. Para determinar la proliferación epitelial se determinó la expresión de Ki67, la adhesión epitelial por E caderina, y el depósito submucoso de matriz extracelular por expresión de colágeno 3. Se determinó el porcentaje de epitelio normal y del metaplásico. En el epitelio intacto se determinó el porcentaje cubierto y descubierto de E caderina. Se determinó el grosor epitelial y su proliferación (Ki67 positivas), el grosor de la membrana basal

DISCUSIÓN: este estudio muestra que el fumar produce remodelación epitelial bronquial y que esto aumenta los síntomas de falta de aire y producción de moco.
El fumar en asma da inflamación que se caracteriza por bajos eosinófilos bronquiales y aumento de mastocitos y estos cambios son reversibles al dejar de fumar. El fumar se asoció a un aumento de la proliferación celular epitelial y se aumenta al aumentar el número de paquetes año. Se ha propuest que fumar induce regeneración epitelial por migración de células epiteliales, proliferación y diferenciación. La exposición al cigarrillo altera la regeneración epitelial adecuada llevando a proliferación excesiva epitelial y metaplasia de células escamosas o mucosas dando engrosamiento epitelial. El cigarrillo puede dar hiperplasia de células goblet y aumento de la producción de moco directamente o por activación de la transcripción de genes de mucina por mediadores inflamatorios. El cigarrillo da un aumento del grosor epitelial por hiperplasia con estrechamiento de la vía aérea lo que contribuye a la disminución de la función pulmonar. Mostramos que el óxido nítrico exhalado es menor en fumadores que no fumadores y se relaciona al número de paquetes año y puede ser por disminución de la sintetasa de óxido nítrico por las altas concentraciones de este en el humo o por inactivación del No por oxidantes del humo o por daño tóxico a las células productoras de NO.
Los datos muestran que el uso de ICS disminuye el grosor de la membrana basal que es indicadora de remodelamiento. Es posible que la exposición actual sea más importante que la exposición previa al cigarrillo para los cambios bronquiales dado que los exfumadores tienen menor grosor epitelial, menor producción de moco, menor proliferación epitelial y menor número de mastocitos.
Con los hallazgos especulamos que los cambios epiteliales y el aumento en el número de mastocitos son reversibles con el suspender el cigarrillo.

EFECTOS DE BUDESONIDA INHALADA EN LA FUNCION PULMONAR EN FUMADORES Y NO FUMADORES CON ASMA LEVE PERSISTENTE

Paul O Byrne, et all del grupo de investigadores de START
CHEST 2009; 136:1514-1520

OBJETIVOS: Estudio post Hoc del START que evalúa la disminución del VEF 1 pre y post BD en adultos con asma leve recientemente diagnosticada que son fumadores y compararlos con los no fumadores y evaluar el efecto de la budesonida en estos cambios en los pacientes.

MÉTODO: El START doble ciego, placebo controlado, incluyó 7165 pacientes de 5 a 66 años de 32 paises. 55% eran mayores de 18 años y recibieron 400 microgm diarios de budesonida o placebo por 3 años. Los médicos podían agregar esteroides orales o ICS. Se hacía espirometría postBD a la aleatorización, a las 6 y 12 semanas y luego cada 3 meses y espirometría preBD en cada visita. Se clasificaban en:
No fumadores: si nunca habían fumado
Ex fumadores: Si dejó de fumar al menos 6 meses antes del enrolamiento.
Fumadores ocasionales: si fuman menos de 10 cigarrillos al mes.
Fumador habirual: si fuma al menos 10 cigarrillos al mes.
El análisis de este estudio se hace con los fumadores habituales vs no fumadores, no se evalúa el total de paquetes año.
SARE: son las hospitalizaciones o consultas de urgencia que requieren tratamiento ( esteroides sistémicos o broncodilatadores inhalados o parenterales) o las muertes.

RESULTADOS: de los 7165 pacientes del START se analizaron 2924. De estos fueron NO fumadores 2432 y fumadores habituales 492. Edad promedio 34 años, 32.9% eran hombres y 67.1% eran mujeres, con duración promedio del asma de 8 meses. De los fumadores, el 45.5% eran hombres mientras que de los no fumadores el 30% eran hombres. El VEF1 preBD promedio fue comparable en todos los subgrupos de pacientes con promedio de 87.3% del predicho. El VEF1 postBD tuvo un promedio de 97.3% del predicho. Los fumadores tenían más síntomas de asma antes de la aleatorizacion, con un porcentaje de días libres de asma en los previos 14 días de 58% comparado con los no fumadores que tuvieron 65% de días libres de síntomas. En promedio fueron evaluados 2.6 años.
Los que recibieron placebo y eran fumadores tuvieron mayor disminución del VEF1 postBD comparados con los no fumadores: (-263 ml que es el -7.7% del normal predicho vs -180.8ml que es el - 5.8% del predicho con p<0.001). p="0.002." p="0.001." p="0.002" p="0.6.">

Este estudio no pudo delimitar la disminución del VEF1 al compararla con el número de paquetes año. Estos resultados del estudio solo se pueden aplicar a pacientes con asma leve de reciente diagnóstico.

CONCLUSIÓN: el fumar se asocia a disminución acelerada del VEF1 en pacientes con asma leve recién diagnosticada. Las dosis bajas de budesonida inhalada disminuyen etsa declinación tanto en asmáticos fumadores como no fumadores.