EUROSCAR

Maja Mockenhaupt et all. Journal of Investigative Dermatology 2008;128:35-44

OBJETIVO: Se diseñó como un estudio multicentrico internacional con el fin de hacer seguimiento de medicamentos y evaluar los riesgos para Stevens Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica de estos basados en una metodología de casos y control.

DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN: Se hizo en 6 países: Austria, Francia, Alemania, Israel, Italia, Holanda desde abril1997 hasta diciembre de 2001. Con 1800 hospitales con población cubierta de 100 millones de individuos. Solo se incluyen pacientes que ingresan a los hospitales con el diagnóstico y no lo que lo desarrollan estando hospitalizados. Por cada caso se tomaron 3 controles de los pacientes hospitalizados por otras causas diferentes a complicaciones de enfermedades crónicas y con menos de 2 semanas de hospitalización. Se llena un cuestionario para todos. Hay fotos del 93% de los casos, histología en el 75%. Los pacientes se consideraban expuestos si antes del día índice había consumo del medicamento 7 días antes. Para los medicamentos con vidas medias largas como oxicam y allopurinol el tiempo se extendió a 14 días y para fenobarbital a 21 días. De 513 casos potenciales se aceptaron 379 casos iniciados en la comunidad y 1505 controles y de estos se descartaron varios porque un entrevistador hizo mal las cosas, Quedaron 326 casos y 838 controles. Los casos tenía edades de 6 a 95 años (media 50 años), 134 con SJS, 136 con overlap, 109 con TEN. Mujeres eran 234 (62%). De Alemania eran 174, de Francia 130 y 75 de otros países.
Para el análisis multivariable se evaluó edad, sexo, país, cáncer reciente, radioterapia reciente, HIV, enfermedad del colágeno, exposición a medicamentos altamente sospechosos (allopurinol, sulfas antibióticos, CMZ, lamotrigina, nevirapina, oxicams, fenobarbital, fenitoina) o a sospechosos (penicilinas, tetraciclina, quinolonas, cefalosporinas, macrolidos, diflofenaco, otros aines relacionados, corticosteroides, acetaminofen, pirazolonas, ácido salicílico).
Para los medicamentos altamente usados hubo muchos casos y controles para garantizar el análisis multivariable pero para los medicamentos altamente sospechosos los controles fueron pocos y si había menos de 3 controles expuestos no se hacía el análisis multivariable. Si el riesgo univariable es menor de 15% el análisis multivariable puede no cambiar sustancialmente el riesgo.
93% tenían lesiones de al menos una mucosa
22% de mortalidad a 6 semanas
6.6% de los casos con HIV vs 0.2% de controles con RR: 12
7.1% con enfermedades del colágeno vs 6.5% de los controles con RR: 2.2
10.6% con cáncer reciente vs 1.5% de los controles con RR: 2.7
4.2% con radioterapia reciente vs 0.5% de los controles con RR: 2.1
43.5% con infección aguda en las últimas 4 semanas vs 24.7% con RR: 1.7
En menos del 20% de los casos un medicamento de alto riesgo se consumió con otro de alto riesgo.
De los medicamentos recientemente introducidos dos se relacionaron fuertemente con SJS/TEN: lamotrigina y nevirapina. El 60% de los pacientes con medicamentos sin riesgo al mismo tiempo tomaban medicamentos de alto riesgo.
De los antidepresivos la sertralina y la fluoxetina se relacionaron a SJS/TEN. Con sertralina hay un mvRR: 11 pero el poder estadístico es poco por el poco número de pacientes. Con la flouxetina no hubo evidencia de riesgo. El pantoprazol también se asoció pero sin un patrón claro de altamente sospechoso. No se asociaron los otros inhibidores de bomba de protones. No hubo riesgo con las estatinas. Para otros medicamentos previamente asociados como terbinafina, fluconazol, COX2, leflunomida el número de casos y controles expuestos fue muy bajo como para estimar el riesgo.
La mayoría de los medicamentos altamente sospechosos se toman por largos periodos. De los casos expuestos a estos medicamentos, del 85% al 100% iniciaron el tratamiento menos de 8 semanas antes de la reacción. El tiempo de latencia media entre el inicio del medicamento y el día índice fue de 15 día para carbamazepina, 24 días para fenitoina, 17 días para fenobarbital, 20 días para allopurinol, mas de 30 semanas para ácido valproico, IECAS y calcioantagonistas. De los casos, 56 de los 66 eran nuevos usuarios de allopurinol mientras que de los controles solo 1 de 27 era nuevo usuario. Por esto el RR univariable de SJS/NET con allopurinol para nuevos usuarios es de 261 vs RR multivariable para usuarios antiguos de 0.9. Con allopurinol no existe riesgo luego de 8 semanas.
Para acetaminofen existe un mvRR: 1.9, pero este riesgo se disminuye a 0.8 cuando se toman solo aquellos pacientes que tomaron el acetaminofen al menos 4 días antes del día índice. Esto refleja un patrón peculiar en los casos expuestos iniciándolo usualmente menos de 4 días antes del día índice.
El tramadol tiene un alto uvRR de 28 si uso nuevo reciente pero tiene un alto porcentaje de comedicación con medicamentos altamente sospechosos (57%) lo que confunde.
Muchos de los casos estuvieron expuestos a corticosteroides antes del inicio del SJS/TEN 14.8% vs 2.1% de los controles, pero el 55% estuvieron también expuestos a medicamentos altamente sospechosos. El mvRR para los esteroides solos es de 5.1 y si es con otros medicamentos concomitantemente es de 4.5. El uvRR si es exposición menor de 8 semanas es de 26 pero si tienen otros medicamentos es de 17. Con dexametasona el uvRR es de >20 si el inicio es antes de 8 semanas de iniciada la reacción. Con prednisona el uvRR es de 17 si inicio antes de 8 semanas.
No se asociaron a riesgo detectable de SJS/TEN: los diuréticos y antidiabéticos tipo sulfonamida.
En los análisis univariados se detectó asociación estadísticamente significativa para 22 medicamentos pero no así en el análisis multivariado por el uso concomitante de otros medicamentos altamente sospechososo o uso por largo tiempo. Muchos de los antirretrovirales eran de este tipo.

DISCUSIÓN: En este estudio se agregaron dos medicamentos con alta probabilidad de causar SJS/TEN. La nevirapina y la lamotrigina. El pantoprazol se asoció en el uvRR pero no en el multivariable por el uso concomitante de otros medicamentos altamente sospechosos. La terbinafina y el fluconazaol se habían asociado a SJS/TEN pero dado los pocos casos en este estudio no pudieron estimar el riesgo. No se asociaron las estatinas ni los antidiuréticos ni antidiabéticos. Al evaluar la duración del tratamiento de los medicamentos altamente sospechosos se encontró que el riesgo se da con el inicio reciente de este. Con allopurinol el riesgo se da entre los 4 días y los 28 días. Con el ácido valproico se perdió el riesgo luego del análisis multivariable y por los resultados de este estudio no se debe catalogar como medicamento de riesgo. Los oxicams se asociaron a alto riesgo mientras que los derivados del ácido acético tuvieron bajo riesgo mientras que no hubo riesgo con los derivados del ácido propiónico como el ibuprofeno. Con COX2 solo hubo un caso por lo que se sugiere que no están asociados con riesgo. Para el acetaminofen, aines, tramadol, nimesulida al analizar multivariables la relación se pierde. Este estudio confirma que muchos de los pacientes tomaban esteroides principalmente dexametasona en casos de tumores y con antidepresivos y a pesar que el riesgo relativo multivariable no es elevado este persiste cuando solo se analizan pacientes sin uso concomitante de medicamentos altamente sospechosos. El análisis mostró que no se utilizaron para síntomas prodrómicos de de SJS/TEN. Por los pocos casos no pudimos evaluar la interacción de dexametasona con antidepresivos y no podemos concluir que sean una causa directa de SJS/TEN o un factor de riesgo al modificar el sistema inmune o un confundidor.

CAMBIOS EPITELIALES EN VÍA AÉREA EN FUMADORES PERO NO EN EXFUMADORES CON ASMA

Martine Broekema et all. Am J Respir Crit Care Med 2009;180: 1170-1178

OBJETIVO: investigar el proceso patológico subyacente en el deterioro inducido por cigarrillos en asma. Dan la hipótesis de que el fumar afecta el asma al aumentar la inflamación bronquial y el remodelamiento.

MÉTODO: se incluyen 147 asmáticos: 66 nunca fumadores, 46 exfumadores (dejaron de fumar por al menos un año, fumaron al menos 20 paquetes o 360 gm de tabaco en la vida o un cigarrillo por día por un año o un tabaco por semana por un año) y 35 fumadores actuales. Se les hace función pulmonar, HRB a histamina y/o adenosina 5 monofosfato, inducción de esputo y broncoscopia y biopsia. Excluyen: si VEF1 <6.2lt,>

Para determinar los síntomas inducidos por cigarrillo deben llenar un cuestionario de EPOC con preguntas: ¿En la última semana con qué frecuencia sintió falta de aire realizando actividades y presentó flema? RptaS de 0 a 6. La reversibilidad en la espirometría se determinó con 400 microgm de salbutamol. Se determinó las concentraciones de óxido nítrico exhalado y alveolar y bronquial. Se determinó la atopia por ImmunoCAP.

En esputo también se determina la elastasa de neutrófilos, la histamina y la proteína catiónica del eosinófilo. Se toman biopsias de bronquio principal y de divisiones segmentarias y se les determina la presencia de células T, peroxidasa de eosinófilos, triptasa, macrófagos, elastasa de neutrófilos. Para determinar la proliferación epitelial se determinó la expresión de Ki67, la adhesión epitelial por E caderina, y el depósito submucoso de matriz extracelular por expresión de colágeno 3. Se determinó el porcentaje de epitelio normal y del metaplásico. En el epitelio intacto se determinó el porcentaje cubierto y descubierto de E caderina. Se determinó el grosor epitelial y su proliferación (Ki67 positivas), el grosor de la membrana basal

DISCUSIÓN: este estudio muestra que el fumar produce remodelación epitelial bronquial y que esto aumenta los síntomas de falta de aire y producción de moco.
El fumar en asma da inflamación que se caracteriza por bajos eosinófilos bronquiales y aumento de mastocitos y estos cambios son reversibles al dejar de fumar. El fumar se asoció a un aumento de la proliferación celular epitelial y se aumenta al aumentar el número de paquetes año. Se ha propuest que fumar induce regeneración epitelial por migración de células epiteliales, proliferación y diferenciación. La exposición al cigarrillo altera la regeneración epitelial adecuada llevando a proliferación excesiva epitelial y metaplasia de células escamosas o mucosas dando engrosamiento epitelial. El cigarrillo puede dar hiperplasia de células goblet y aumento de la producción de moco directamente o por activación de la transcripción de genes de mucina por mediadores inflamatorios. El cigarrillo da un aumento del grosor epitelial por hiperplasia con estrechamiento de la vía aérea lo que contribuye a la disminución de la función pulmonar. Mostramos que el óxido nítrico exhalado es menor en fumadores que no fumadores y se relaciona al número de paquetes año y puede ser por disminución de la sintetasa de óxido nítrico por las altas concentraciones de este en el humo o por inactivación del No por oxidantes del humo o por daño tóxico a las células productoras de NO.
Los datos muestran que el uso de ICS disminuye el grosor de la membrana basal que es indicadora de remodelamiento. Es posible que la exposición actual sea más importante que la exposición previa al cigarrillo para los cambios bronquiales dado que los exfumadores tienen menor grosor epitelial, menor producción de moco, menor proliferación epitelial y menor número de mastocitos.
Con los hallazgos especulamos que los cambios epiteliales y el aumento en el número de mastocitos son reversibles con el suspender el cigarrillo.

EFECTOS DE BUDESONIDA INHALADA EN LA FUNCION PULMONAR EN FUMADORES Y NO FUMADORES CON ASMA LEVE PERSISTENTE

Paul O Byrne, et all del grupo de investigadores de START
CHEST 2009; 136:1514-1520

OBJETIVOS: Estudio post Hoc del START que evalúa la disminución del VEF 1 pre y post BD en adultos con asma leve recientemente diagnosticada que son fumadores y compararlos con los no fumadores y evaluar el efecto de la budesonida en estos cambios en los pacientes.

MÉTODO: El START doble ciego, placebo controlado, incluyó 7165 pacientes de 5 a 66 años de 32 paises. 55% eran mayores de 18 años y recibieron 400 microgm diarios de budesonida o placebo por 3 años. Los médicos podían agregar esteroides orales o ICS. Se hacía espirometría postBD a la aleatorización, a las 6 y 12 semanas y luego cada 3 meses y espirometría preBD en cada visita. Se clasificaban en:
No fumadores: si nunca habían fumado
Ex fumadores: Si dejó de fumar al menos 6 meses antes del enrolamiento.
Fumadores ocasionales: si fuman menos de 10 cigarrillos al mes.
Fumador habirual: si fuma al menos 10 cigarrillos al mes.
El análisis de este estudio se hace con los fumadores habituales vs no fumadores, no se evalúa el total de paquetes año.
SARE: son las hospitalizaciones o consultas de urgencia que requieren tratamiento ( esteroides sistémicos o broncodilatadores inhalados o parenterales) o las muertes.

RESULTADOS: de los 7165 pacientes del START se analizaron 2924. De estos fueron NO fumadores 2432 y fumadores habituales 492. Edad promedio 34 años, 32.9% eran hombres y 67.1% eran mujeres, con duración promedio del asma de 8 meses. De los fumadores, el 45.5% eran hombres mientras que de los no fumadores el 30% eran hombres. El VEF1 preBD promedio fue comparable en todos los subgrupos de pacientes con promedio de 87.3% del predicho. El VEF1 postBD tuvo un promedio de 97.3% del predicho. Los fumadores tenían más síntomas de asma antes de la aleatorizacion, con un porcentaje de días libres de asma en los previos 14 días de 58% comparado con los no fumadores que tuvieron 65% de días libres de síntomas. En promedio fueron evaluados 2.6 años.
Los que recibieron placebo y eran fumadores tuvieron mayor disminución del VEF1 postBD comparados con los no fumadores: (-263 ml que es el -7.7% del normal predicho vs -180.8ml que es el - 5.8% del predicho con p<0.001). p="0.002." p="0.001." p="0.002" p="0.6.">

Este estudio no pudo delimitar la disminución del VEF1 al compararla con el número de paquetes año. Estos resultados del estudio solo se pueden aplicar a pacientes con asma leve de reciente diagnóstico.

CONCLUSIÓN: el fumar se asocia a disminución acelerada del VEF1 en pacientes con asma leve recién diagnosticada. Las dosis bajas de budesonida inhalada disminuyen etsa declinación tanto en asmáticos fumadores como no fumadores.

Maiz

Pertenece a la familia Poaceae que es una graminea a la cual también pertenecen la cebada, la avena, el centeno, el trigo, el Cynodon dactylos (Bermuda grass), el Dactylis glomerata, el Phragmites communis, el Lolium perenne, el Phleum pratense (hierba timotea) y muchos otros. LA subfamilia es la Panicoideae.

Podemos ser aléregicos tanto al grano de maiz como al polen.

Fuera de los alimnetos obvios que están hechos de maiz como la arepa, la mazamorra, las tortas de maiz, este también se utiliza durante la preparación de bebidas alcohólicas como el whiskey o para la preparación de leche condensada. Se sabe que el nutramigen (fórmula extensamente hidrolizada) contiene la zeina del maiz que es un alergeno de 27 Kda. La solución de Ringer LActato tiene dextrosa derivada del maiz. El polco usado para lubricar guantes puede contener almidón de maiz.

El maiz contiene de 7 a 13% de fracción proteica que se puede dividir en fracciones:

1. Fracción extraible con sal: albúminas y globulinas.

2. Fracción extraible con alcohol: prolaminas que contienen las proteínas de almacenamiento que se conocen como zeinas. Estas zeinas son clasificadas como alfa, beta, gamma y delta.

3. Fracción insoluble en alcohol: gluteninas.

Los alergenos identificados del maiz son:

Zea m 14: proteina de transferencia de lípidos (LTP): es el alergeno mayor, reconocido por el 86% de los alérgicos. Es estable al calor.

Proteina de 16 Kda: inhibidor de tripsina. Reconocida por el 36% de los alérgicos y da reactividad cruzada con los inhibidores de tripsina del trigo, hierbas, cebada y arroz.

Zea m 22 Kda: que tiene 52% de homología con taumatina y 99% de homología con inhibidor tripsina/alfa amilasa.

Zea m 25: thioredoxina que es 74% identica a Tri a 25 (del trigo)

Zea m 27: zeina (glutenina)

Zea m 50 Kd: zeina (glutenina) que pertenece a la fracción protéica soluble reducida.

También contiene profilinas pero menor que el polen del maiz y se destruye al cocinarlo. Otras proteinas como la isoflavona reductasa (IFRs) o las proteinas similares a isoflavona reductasa (IRL) también se encuentran en el maiz.

LA poligalacturonasa del maiz es similar a la del aguacate, el tomate y el ciprés japonés.

Durante el almacenamiento del maiz se puede producir contaminación con hongos o con actinomicetes termofilico.

Los síntomas de la alergia al maiz son dolor abdominal, náusea, vómito, rinitis, asma, dermatitis atópica, angioedema, anafilaxia y anafilaxia inducida por ejercicio. Puede haber sensibilización latente. Se relaciona a la esofagitis eosinofilica o a urticaria de contacto.

El polen del maiz tiene otros alergenos asi:

Zea m1:

Zea m 2:

Zea m 3:

Zea m 4:

Zea m 5:

Zea m 12:

Zea m 13: es un panalergeno

Zea m CPB:

Los individuos alérgicos al pólen de maiz también pueden ser alérgicos al grano de maiz. Los medicamentos usados en medicinas alternativas pueden contener pólen de maiz

Las proteinas de transferencia de lípidos LTP del maiz hacen reacción cruzada con las LTP de melocotón, durazno,manzana, nueces, maní, arroz, pipas de girasol pero menos con trigo y cebada.

CLAVES DE ALERGIA A MEDICAMENTOS EN NIÑOS: DEL AUTOREPORTE AL DIAGNÓSTICO CONFIRMADO

Rebelo Gomez,E; J Fonseca; Araujo L; P Demoly. Clinical and Experimental Allergy 2007;38: 191-198

OBJETIVO: Evaluar la prevalencia de autoreporte de reacciones adversas a medicamentos y reacciones alérgicas en niños de consulta externa y estudiar el valor diagnóstico de la evaluación especializada en niños con historia de alergia a medicamentos reportada por los padres.

MÉTODOS: hay dos fases. La primera es de sección transversa donde se evalúan los pacientes ambulatorios del hospital que evalúa anualmente 86.000 pacientes por año. Se evalúan durante 4 meses de junio a septiembre de 2005. Los padres llenan un cuestionario mientras esperan a ser atendidos. El Md anota el dx del paciente. Se cogen 200 cuestionarios de pediatría, alergología, cirugía, rehabilitación, estomatología, ORL y psiquiatría. Incluye datos del evento más severo, tipo de reacción, medicamento implicado, las manifestaciones clínicas y la severidad. Todos los niños que sus padres reportan alergia son evaluados por el especialista de alergia. En la segunda fase se hace la historia clínica y se recolectan datos del personal médico y del hospital.A todos los que tienen historia compatible con alergia se les propone realizarles TC con betalactámicos, anestésicos y sulfonamidas y parches si se sospecha reacción tardia con cualquier medicamento, y IgE específica a betalactámicos. Se les realiza TP si todo fue no concluyente y si no hay contraindicaciones con el medicamento sospechoso y con intervalos de 30 a 60 minutos hasta alcanzar la dosis full para la edad y peso con dosis acumulada cercana a la dosis diaria.

RESULTADOS: prevalencia del 10.2% de reportes de reacciones adversas a medicamentos y 6% de los padres convencidos de que sus hijos tenían alergia a medicamentos. No hay diferencias en sexo. La prevalencia de reacción alérgica diagnosticada por médico era del 3.9%. LA mayoría de las reacciones alérgicas autoreportadas eran no inmediatas y por betalactámicos y ocurren antes de los 3 años, leves o moderadas. 83% de los padres buscaron atención médica durante la reacción pero solo 47% recibieron tratamiento antialérgico. El tiempo entre la reacción y el análisis fue en promedio de 3.9 años.
67 niños que fueron reportados por sus padres como alérgicos a medicamentos. 60 (90%) fueron luego evaluados por alergologo.
9 (15%) tenían reacciones adversas conocidas con los medicamentos, no alergia.
12 (20%) toleraron tratamientos posteriores con el medicamento sospechoso.
39 (65%) tenían historia compatible con alergia y se podían estudiar. De estos 3 (5%) no aceptaron los procedimientos, uno se excluyó por embarazo, uno por reacción severa por pamoato de pirantel.
En total se estudiaron 34 niños (57%).
A 26 pacientes se les realizaron TC y/o IgE específica con PPL, MDM, ax a 20 mg/ml, ampicilina 20mg/ml, Penicilina G a 10.000 unidades/ml y cefalosporinas a 2mg/ml y clotrimoxazol a 2mg/ml. Para el parche se uso la droga nativa. Un paciente con anafilaxia por ceftriaxona y test ID positivo se le realizo TPO con Ax. En 33 niños el TPO se realizó con el implicado.
Los medicamentos evaluados fueron:
20 pacientes con betalactámicos (59%): 8 Ax, 8 ax/acido clavulánico, 2 cefaclor, 6 cefatrizina, uno cefixime.
8 pacientes con AINES (23%): 6 con ibuprofeno y 2 acetaminofen
6 pacientes con otros antibióticos: 6 eritromicina, 2 claritromicina, 3 TMX-SMX
6 pacientes con hidrocortisona, uno con lidocaína y uno con aciclovir.
De las reacciones reportadas en niños a quien se les hizo estudios de TPO: 79% eran cutáneas, 82% no inmediatas y 18% comprometieron mas de un órgano.
Luego de las evaluaciones se comprobó la alergia en 3/34 pacientes (9%): un paciente con TC positivos y 2 con TPO positivo. De los 20 con reporte de alergia a betalactámicos solo 2 dieron positivos en las pruebas (10%).
31 de los 33 pacientes con historia de alergia dieron negativos (94%) luego de todo el estudio y pueden tolerar el medicamento sospechoso.
DISCUSIÓN: este estudio demuestra que el estudio completo y cuidadoso es esencial para clasificar las reacciones adversas a medicamentos. Las reacciones adversas a medicamentos son frecuentes en niños con 8.7% pero cuando se realizan los estudios pertinentes las reacciones alérgicas se pueden excluir en la mayoría de los pacientes. LA historia clínica adecuada puede descartar la alergia en muchos como en nuestro caso en 21 pacientes de 60 (35%)
Las limitaciones son que se utilizó la misma dosis de provocación para las reacciones inmediats y no inmediatas. Algunos autores dicen que se requiere un tto prolongado para dar reacciones tardías (5 a 7 días) pero esto solo tiene evidencia C. El 47% de las reacciones ocurrieron mas de un año antes de la evaluación y la sensibilidad se disminuye con el tiempo pero esto es menos importante en niños. Fue imposible evaluar todos los 67 niños. Nuestros resultados indican que los reportes epidemiológicos deben ser evaluados muy cuidadosamente dado que muchos RAM son reportados como alergia.
Nuestro estudio es importante porque si el 5.2% de la población creyera que es alérgico a medicamentos, el sistema se debería organizar para esto y eso lleva a mayores costos. Se necesitan centros con especialistas en alergia capaces de descartar o confirmar una alergia a medicamentos.
IMPLICACIONES para el sistema de salud: el valor predictivo positivo de los cuestionarios es muy bajo en alergia a medicamentos para usarlo como herramienta epidemiológica al igual que los algoritmos de farmacovigilancia lo que enfatiza en la necesidad de estudios alergológicos completos. Se deben hacer estudios de costo beneficio del estudio alergológico completo.