La OMS definió la reacción adversa a un fármaco como el “efecto que no es intencionado y que ocurre a dosis normalmente utilizadas para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de las enfermedades”
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) se clasifican según Rawlins y Thompson en previsibles (tipo A) o imprevisibles (tipo B).
Las previsibles forman el 80% de las reacciones adversas, ocurren en cualquier paciente, son comunes, usualmente son dosis dependientes y son producidas por acciones farmacológicas conocidas e incluyen:
1. Toxicidad o sobredosis: reacción tóxica producida por exceso del medicamento o por falla en la excreción, con efecto farmacológico característico pero exagerado.
2. Efectos secundarios inevitables: son efectos farmacológicos indirectos no deseados del medicamento y que se relacionan con la acción farmacológica primaria de este.
3. Efectos colaterales: expresión excesiva de efectos farmacológicos conocidos no deseables, a la dosis recomendada.
4. Interacciones medicamentosas: que es la interacción entre dos o más medicamentos como el efecto de un medicamento sobre la efectividad o toxicidad de otro.
Las reacciones adversas imprevisibles son raras, ocurren solo en pacientes susceptibles e incluyen:
1. Intolerancia: el paciente experimenta reacciones esperadas en dosis mucho más bajas que las administradas normalmente.
2. Reacciones idiosincrásicas: son atribuibles a las respuestas genéticas o farmacocinéticas que provocan reacciones que no se producen en otros sujetos.
3. Alergia: es una reacción mediada inmunológicamente caracterizada por especificidad, transferida por anticuerpos o linfocitos y con recurrencia al reexponerse.
Las RAM ocurren en 5 a 15% de pacientes pero en los hospitalizados es hasta el 30%. El 3% de las admisiones a urgencias y el 0.3% de las hospitalizaciones son por reacciones adversas a medicamentos y de todas, solo el 10% son por alergia. Las reacciones fatales ocurren en el 0.1% de pacientes hospitalizados y en el 0.01% de pacientes quirúrgicos.
REACCIONES ALÉRGICAS POR MEDICAMENTOS
Las reacciones alérgicas o inmunomediadas se caracterizan porque ocurren en pocos pacientes, requieren usualmente exposición previa a la molécula o a otras químicamente relacionadas y se desarrollan rápidamente luego de la reexposición. En teoría, cualquier fármaco puede inducir una respuesta inmune, sin embargo, algunos medicamentos son más propensos a generarlas como antibióticos, anticonvulsivantes, agentes quimioterápeuticos, heparina, insulina, protamina, y agentes biológicos modificadores de la respuesta inmune. El órgano más comprometido en las reacciones a medicamentos es la piel y se le llama farmacodermia o toxicodermia al grupo de dermatosis inducidas por estos. El rash maculo-papular la expresión más frecuente.
La clasificación de reacciones inmunológicas descritas por Gell y Coombs se basa en 4 tipos: Reacciones tipo I mediadas por IgE en la cual los antígenos producen activación de mastocitos y basófilos liberando mediadores. La expresión clínica es la urticaria/angioedema, el broncoespasmo y la anafilaxia. Reacciones tipo II con un mecanismo citotóxico mediado por IgG o IgM responsable de anemia hemolítica, trombocitopenia, enfermedad de Graves y miastenia gravis. Reacciones tipo III mediadas por complejos inmunes como vasculitis. Reacciones tipo IV o de hipersensibilidad retardada mediada por células T como el síndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica, . Esta última se reclasificó en reacciones tipo IVa por Th1, tipo IVb por Th2, tipo IVc por citotoxicidad y tipo IVd con respuesta mediada por IL8.
Las presentaciones clínicas de alergia a medicamentos son variables pudiendo se rash morbiliformes, maculo papulares, urticaria/angioedema, anafilaxia, fiebre por medicamentos, reacciones por complejos inmunes, enfermedades ampollosas o compromiso de órganos internos con neumonitis, nefritis y hepatitis.
FACTORES DE RIESGO PARA ALERGIA A MEDICAMENTOS
Los factores de riesgo derivados del fármaco:
1. Vía de administración: La sensibilización es más frecuente luego de exposición tópica y menos frecuente luego de vía oral. La vía venosa da reacciones más severas mientras que la aplicación tópica induce reacciones de hipersensibilidad retardada.
2. Tamaño molecular: Los medicamentos de alto peso molecular tiene más probabilidad de producir reacciones alérgicas.
3. Bivalencia: habilidad de hacer reacción cruzada de receptores celulares cómo la succinilcolina
4. Habilidad de actuar cómo haptenos (sustancias de bajo peso molecular que requieren unirse a proteínas para actuar como alérgenos).
5. Dosis, duración y frecuencia del tratamiento: Es más frecuente que se produzca sensibilización con dosis altas y con tratamientos parenterales prolongados. También es más frecuente la reacción al reintroducir medicamentos crónicos luego de haberlos suspendido.
Factores de riesgo derivados del paciente:
1. Factores genéticos. Ciertos HLA se relacionan con mayor reactividad cómo el HLA-DQw2 en reacciones a aspirina, B7DR2 DR3 en alergia a insulina y los pacientes con HLA-DR3 con artritis reumatoidea pueden desarrollar nefropatía inducida por oro o penicilamina. Estos determinan el metabolismo de los fármacos. El fenotipo de N- acetilación lenta o de N-oxidación modifican el riego para reaccionar a las sulfonamidas, hidralacina y procainamida. La atopia puede ser importante en la reacción al material de contraste yodado pero no a la penicilina.
2. Enfermedades concomitantes. Los pacientes con lupus, enfermedades renales o hepáticas, los enfermos inestables o aquellos en polifarmacia son de mayor riesgo. El VIH aumenta el riego de reacciones cutáneas a las sulfonamidas mientras que el Epstein-Barr aumenta el riego de reacciones a la ampicilina.
3. Sexo. Las mujeres tienen una incidencia 35% mayor que los hombres de reacciones cutáneas y una probabilidad 20 veces mayor de hacer anafilaxis al medio de contraste.
MDAS: “síndrome de alergia múltiple a medicamentos” ocurre principalmente con antibióticos y refleja una tendencia del paciente a responder a haptenos en vez de a una clase específica de medicamentos.
CLASIFICACION DE LAS REACCIONES ALERGICAS SEGÚN EL TIEMPO DE PRESENTACIÓN:
1. Inmediata: se presenta antes de una hora. Es mediada por IgE y puede progresar a anafilaxis.
2. Acelerada: entre 1 y 72 horas. Es mediada por IgE e indica que los pacientes están sensibilizados.
3. Tardía: Se presenta luego de 72 horas y es por hipersensibilidad mediada por IgE de novo o es mediada por células.
DIAGNOSTICO
La historia previa de reacción alérgica a un medicamento parece que aumenta el riesgo para nuevas reacciones alérgicas aún si los medicamentos son disímiles.
Se deben incluir en la anamnesis todos los medicamentos utilizados por el paciente. Los recientemente introducidos son los que más posibilidad tienen de provocar una reacción alérgica, aunque las reacciones mediadas por células pueden ser inducidas por medicamentos que se administraron hasta varias semanas antes.
Determinar el intervalo entre la ingesta del medicamento y la aparición de la reacción y para que fue ordenado el medicamento (ej: tipo de infección). Describir las características precisas de la reacción y la secuencia de aparición. Determinar la recuperación clínica después de la suspensión del medicamento y los medicamentos recibidos para el tratamiento de la reacción. Incluir en la historia clínica todos los medicamentos del mismo grupo farmacológico que el paciente ha recibido y tolerado luego de la reacción. Evaluar antecedentes de reacción a otros grupos de medicamentos tanto personales como familiares. Excluir causas médicas alternativas. Realizar una búsqueda en la literatura para saber si hay reacciones similares con el mismo fármaco
Test Diagnósticos:
1. Prueba de parche. Para reacciones que se manifiestan cómo dermatitis de contacto o reacciones tardías mediadas por células.
2. Análisis radioalergoabsorbente (RAST) y el análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) que son pruebas cuantitativas para detectar IgE específica para penicilina, succinilcolina y látex.
3. Test cutáneos: El Prick test para diagnóstico de alergia a medicamentos mediada por IgE que consiste en la aplicación de gotas del medicamento a dosis especificadas sobre las cuales se realiza una punción con lanceta. Este prick va seguido de aplicación intradérmica a diferentes concentraciones del medicamento. Si el medicamento evaluado no ha sido validado se debe comparar el paciente con 3 a 5 personas normales para descartar irritación y respuestas falsas positivas. Se deben suspender las sustancias que interfieran con la lectura como antidepresivos triciclicos y antihistamínicos. Se puede realizar lecturas tardías de los test cutáneos en los casos de reacciones retardadas.
4. Test de provocación: es el gold standard para confirmar o negar una reacción alérgica y consiste en administrar el medicamento implicado (luego de test cutáneos negativos) o uno alternativo. Puede realizarse según el medicamento implicado por vía oral, nasal, muscular o venosa.
5. Triptasa sérica total: es un marcador de degranulación de mastocitos y se encuentra elevada en casos de anafilaxia con un pico sérico a la hora de iniciada esta.
6. Hemoleucograma: hay eosinofilia en algunas reacciones alérgicas como en el DRESS (Rash por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos)
7. Biopsia cutánea e inmunoflorescencia: para confirmar enfermedades como el síndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica, dermatosis lineal por IgA, pénfigo inducido por medicamentos.
8. Test de liberación de histamina: los basófilos sensibilizados liberan histamina en presencia del fármaco implicado.
9. Test de activación de basófilos (TAB). Luego de la exposición del basófilo sensibilizado al medicamento, se produce en su membrana celular la expresión de moléculas como CD63 que se pueden evaluar a través de citometría de flujo
